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来苏之望 | 索凡替尼斩获胰腺神经内分泌瘤中国适应证,治疗NEC亮眼数据闪耀ASCO

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*仅供医学专业人士阅读参考

索凡替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗胰腺神经内分泌瘤(p-NET)!

索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌(NEC)的II期临床试验最新结果登上ASCO年会,在晚期NEC二线治疗领域展现出显著疗效,为晚期NEC患者带来新的治疗选择和生存希望!

重磅!2021年6月18日,索凡替尼获得NMPA批准,用于治疗p-NET,这也是p-NET领域迎来的首个我国自主研发创新药,可说是为国内患者增添一把全新抗癌利刃。

此前,索凡替尼已经获得非胰腺神经内分泌瘤(ep-NET)的国内适应证,本次获批意味着该药成功完美地覆盖中国NET领域治疗的另“半边天”,可喜可贺,做到不同部位来源NET的全人群覆盖

索凡替尼的两项国内适应证获批分别基于针对ep-NET和p-NET的两项中国III期临床研究——SANET-ep研究和SANET-p研究。这两项研究中,索凡替尼治疗NET展现了出色的疗效与安全性。

床肿瘤学会(ASCO)年会上,索凡替尼成功再下一城,治疗恶性程度更高的NEC研究结果亮相。这项II期研究使用索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗晚期NEC,显示达到了20%的客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR)高达70%,获得了国内外学者的广泛关注与赞誉。

本次在ASCO公布的索凡替尼治疗NEC研究有着怎样重要的意义和价值?对此,医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院陆明教授对研究结果进行观点分享。

NEC患者预后较差,尚缺乏二线治疗方案

神经内分泌肿瘤(NEN)是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤,其发病率不断升高。根据分化程度,NEN分为分化良好的神经内分泌瘤(NET)和分化较差的NEC。

相比NET,低分化 NEC恶性程度高,绝大多数患者确诊时已有远处转移,所以总生存期短、预后差。晚期NEC患者的中位生存期(OS)往往<12个月[1],生存预后并不理想。

当前,晚期NEC缺乏可靠的治疗手段,多采用传统化疗进行治疗。对于转移性高级别NEC,NCCN指南推荐采用依托泊苷+铂类、伊立替康+铂类等化疗方案进行一线治疗,ORR约为~30%[2]

NEC的二线治疗没有标准方案,一般考虑基于奥沙利铂(如XELOX、FOLFOX)、伊立替康或替莫唑胺等化疗方案。研究数据多来源于小样本、回顾性研究,循证医学证据级别较低[3]

此外,与西方国家发病情况不同,中国NEN人群以非功能性、胃肠来源占主要比例[4],具有早期确诊困难、预后更差的特点。基于上述原因,中国NEC二线治疗亟需更多国内前瞻性、多中心研究结果,为临床诊疗提供更符合国情的高级别循证医学依据。

陆明教授表示,“NEC患者可选择的治疗药物较少,目前的治疗方案主要参考小细胞肺癌的化疗方案作为一线治疗。在一线治疗进展后,现有二线治疗方案的有效率低、疾病控制时间短。

总体来说,NEC患者迫切需要有效的治疗方案来解决困境。肿瘤治疗已经逐渐进入免疫治疗时代,PD-1/PD-L1单抗在不同瘤种已经取得不少适应证。

在NEC治疗方面,免疫治疗的临床研究数据相对欠缺,且既往研究显示PD-1/PD-L1单抗单药治疗的疗效有限,联合用药是重要的治疗策略,免疫联合靶向药在NEC中的疗效有必要进行验证,因此开展了索凡替尼联合PD-1抑制剂的相关研究。”

前瞻性研究证实:索凡替尼联合免疫,可解决NEC二线治疗的难题

在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上,索凡替尼+PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的Ib期临床研究公布了结果。结果显示,250mg索凡替尼组的ORR达到63.6%,DCR为100%[5]

其中,对NET G2和NEC患者的ORR分别为75%和33%,DCR分别为100%和83%,基于此,随后开启了索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗的II期研究,并在今年ASCO大会公布NEC队列研究成果[6]

图1 2020AACR年会的Ib期研究结果

在这项前瞻性、多中心、开放标签的II期临床试验,入组了经一线化疗进展的晚期NEC患者,接受索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗。主要研究终点是ORR。

研究纳入了21例患者并接受了索凡替尼联合PD-1抑制剂治疗。截至2020年12月31日,索凡替尼的平均治疗周期为5.1±3.69个月,PD-1抑制剂的平均治疗周期为5.0±3. 68个月。

在20例可评估肿瘤的患者中,有4例达到为部分缓解(PR),10例患者疾病稳定(SD)。ORR和DCR分别为20%(95%CI 5.7%-43.7%)和70%(95%CI 45.7%-88.1%)。中位PFS可达3.94个月(95%CI为1.31-未知),中位OS尚未达到。

安全性方面,≥3级不良事件(TRAE)发生率为33.3%,其中高血压2例(9.5%),上腹痛、口腔粘膜炎、中性粒细胞减少、白细胞数减少、皮炎、贫血和腰酸分别为1例(4.8%)。2例患者发生了免疫相关的≥3级TRAE,为γ-谷氨酰转肽酶升高和皮炎。整体安全性良好。

这种“无化疗”创新性方案为NEC带来新治疗思路,有望解决“无药可用”的治疗困境

对于该研究结果,陆明教授指出,“这项前瞻性、多中心研究结果显示,在20例可评估的患者中,4例达PR,ORR为20%,DCR达70%,PFS近4个月,提示索凡替尼联合PD-1抑制剂对于一线化疗失败的NEC患者,展现出可观的肿瘤缓解和疾病控制。尽管研究病例数较少,但已观察到令人兴奋的抗肿瘤前景。

在当前NEC目前尚无标准二线治疗方法的情况下,研究初步证实了索凡替尼联合免疫治疗的可行性我们需要扩大样本量来进一步证实其疗效,同时也希望能通过生物标志物来筛选出获益人群。

对此,我们团队已经计划开展III期的随机临床研究,将索凡替尼联合PD-1抑制剂对比医生选择的常规化疗方案,用于二线治疗晚期NEC患者。”

独特的抗肿瘤作用机制,索凡替尼联合免疫治疗可协同增效

索凡替尼与PD-1抑制剂的联合使用,有着独特的药物协同机制理论依据。索凡替尼不仅可以阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR 1/2/3)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)直接抑制肿瘤血管生成,

更重要的是还可以阻断与免疫抑制相关的集落刺激因子-1受体(CSF-1R),起到免疫调节的作用,因此其与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂联合应用具有一定的理论基础[7-9]

图2 索凡替尼独特的抗肿瘤作用机制

索凡替尼的作用机制,可同时抑制肿瘤血管生成和调节免疫应答,与免疫疗法联合使用具有协同抗肿瘤作用,使得索凡替尼联合PD-(L)1从机制上可呈现“1+1+1≥3”协同增效的作用。

陆明教授指出,“我们之前做过PD-1抑制剂单药治疗NEC的研究,国外也有类似的探索,但是整体的有效率较低,不到10%,且疾病控制率也较低。此外,免疫单药治疗的获益人群多为PD-L1高表达、高度微卫星不稳定型(MSI-H)、肿瘤突变负荷(TMB)较高等特殊人群,疗效具有较大的局限性。

在PD-1抑制剂联合上索凡替尼后,I期研究数据显示整体有效率没有明显受限于PD-L1表达等因素,通过联合用药后,扩大了获益人群。”

美国研究展现初步结果,中国创新药走向国际化未来可期

索凡替尼卓越的抗肿瘤疗效引起了学界的广泛关注,其与PD-1/PD-L1抑制剂联合的协同增效作用也使得索凡替尼有潜力与免疫治疗药物成为“最佳搭档”,为泛瘤种提供新型诊疗策略。

索凡替尼作为民族创新药,遵循科学的严谨性,循序渐进地开启了其国际化的征程,以期为全球患者带来治疗获益。本次ASCO年会上入选了索凡替尼的两项美国研究。

第一项研究公布了试验设计方案(摘要号TPS2677)。该研究是索凡替尼联合PD-1抑制剂(替雷利珠单抗)在晚期实体瘤的Ib/II期研究,计划纳入了95例晚期实体瘤患者,包括15例结直肠癌患者、30例神经内分泌瘤患者、15例小细胞肺癌患者、15例胃癌患者、20例软组织肉瘤患者。

患者均为既往标准治疗无效或无有效治疗方案的不可切除的转移性或局部晚期癌症患者,至少接受过一线治疗。

研究分为可评估病灶和可测量病灶两部分,针对可评估病灶的主要研究终点为安全性,针对可测量病灶患者,主要研究终点为12周时的ORR。研究结果值得期待。

图3 索凡替尼+PD-1单抗治疗实体瘤美国研究开展

此外,索凡替尼单药治疗NET的美国I期研究结果也将在ASCO会议亮相(摘要号4114)。该研究结果表明,共入组了32例NET患者(ep-NET和p-NET各占16例),总人群的ORR为12.5%,DCR高达90.6%,中位PFS长达11.5个月。

陆明教授指出,“在NET人群中,这项研究结果与国内的SANET-p、SANET-ep研究结果保持一致,未观察到人种差异性对药物疗效的影响,疗效可观且安全性良好。”

图4 索凡替尼单药治疗NET的美国研究结果

目前索凡替尼多项研究正在国内外开展,期待索凡替尼带来更多可喜的临床试验结果,为中国和全球肿瘤患者带来更多的精彩和惊喜,让更多患者获益,也让我们看到索凡替尼在肿瘤治疗领域的无限可能。

专家简介

陆明 教授

北京大学肿瘤医院消化内科 主任医师 副教授 硕士生导师

专业方向:消化系统恶性肿瘤的药物和综合治疗

社会兼职:

中国医师协会外科医师分会MDT学组委员兼秘书长

中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌肿瘤委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)胆系肿瘤委员会委员

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员

中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员

北京医学会肿瘤分会青委副主委

中国医学前沿杂志(电子版)编辑部主任

北京迈迪科公益基金会理事

参考资料:

[1]中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组,胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州),中华消化杂志2021年2月第41卷第2期

[2]NCCN Guidelines Version 1.2021

[3]Garcia‐Carbonero R.et.al.Consensus guidelinesfor high grade gastro‐entero‐pancreatic (GEP)neuroendocrine tumours andneuroendocrine carcinomas (NEC).Neuroendocrinology.Advanced Release: January 5,2016.

[4]Meng Zhang,Ping Zhao, Xiaodan Shi et al. Clinicopathological features and prognosis ofgastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in a Chinese population: alarge, retrospective single-centre study. BMC Endocr Disord. 2017 Jul13;17(1):39.

[5]Lu M, et al. 2020 AACR Abstract 9563

[6] Lin Shen.et al. 2021 ASCO Abstract.NCT04169672.

[7] Wang Gang, et al. Strategy to targeting theimmune resistance and novel therapy in colorectal cancer.Cancer Med. 2018;7(5): 1578-1603;

[8] Rongsheng Zhang, et al. Cancer-associatedfibroblasts enhance tumor-associated macrophages enrichment and suppress NKcells function in colorectal cancer.Cell Death Dis. 2019; 10(4): 273;

[9] Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13Suppl): Abstract 4187

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