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佟仲生教授、刘运江教授:哌柏西利为晚期乳腺癌患者开拓长生存之路

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*仅供医学专业人士阅读参考

哌柏西利疗效显著,领衔CDK4/6抑制剂推动指南更新,实现患者长期生存获益。

近年来,以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂进展快速,有力推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》的更新,更为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了巨大的生存改善,但是生存获益背后也面临了很多思考,

无进展生存期(PFS)能否进一步转化成总生存期(OS)获益?CDK4/6抑制剂未来探索方向有哪些?应用前景又如何?据此,“医学界”特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授河北医科大学第四医院刘运江教授就相关问题阐述看法。

CDK4/6抑制剂推动指南更新,助力晚期乳腺癌治疗规范化

佟仲生教授指出,CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂(AI)或者氟维司群联合,用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或者二线治疗,能为患者带来良好的近期和远期疗效,联合方案在PFS和OS上都获得了长足的进步,相比化疗也具有明显优势。

因此,CDK4/6抑制剂当仁不让地成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的关注焦点。近年来,以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂的突破性进展,有力推动了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》的更新。

佟仲生教授进一步解析了新版指南的更新要点,他指出一线治疗推荐:以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(IA);如果患者对CDK4/6抑制剂不耐受,可选用AI或氟维司群的单药治疗(IB);或者选用氟维司群联合阿那曲唑治疗。

而对于一线内分泌治疗后进展,根据近年晚期乳腺癌靶向治疗的进展和药物在中国的可及性,既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI治疗(IA)。如既往未接受氟维司群治疗,也可以选择氟维司群(IB)。

以上这些更新都是基于PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究成果的披露。除了这些更新之外,针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线及后线选择还有一些其他治疗推荐,包括依维莫司联合AI(IB)、依维莫司联合他莫昔芬、依维莫司联合氟维司群、西达苯胺联合依西美坦等治疗手段。

但是这些推荐中,CDK4/6抑制剂联合氟维司群的临床证据较多[1]

总的来说,CDK4/6抑制剂的问世,使得HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入了一个新时代,并在新版指南中占据着重要篇章。

哌柏西利领衔CDK4/6抑制剂,为HR+/HER2-晚期乳腺癌创造长生存获益

刘运江教授表示,哌柏西利是美国FDA最早批准的CDK4/6抑制剂,基于Ⅱ期PALOMA-1研究,于2015年获得了哌柏西利联合AI作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的适应证。2018年哌柏西利在中国获批,成为首个在国内上市的CDK4/6抑制剂[2]

同时Ⅲ期PALOMA-2和PALOMA-3两项研究成果进一步验证了哌柏西利针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的卓越表现,并为哌柏西利获得新版指南的优先推荐提供了强有力的循证医学证据。

在PALOMA-2研究[3]中,哌柏西利联合来曲唑治疗可以取得27.6个月的中位PFS(mPFS),显著优于内分泌单药治疗的14.5个月(HR=0.563,p<0.0001),疾病进展和死亡风险下降44%,且不良反应可耐受,患者的生活质量与单独内分泌治疗相似。

亚组分析显示,内脏转移患者的mPFS可从12.3个月延长至19.3个月(HR=0.62,95%CI 0.47-0.81,p<0.0005),降低了38%的疾病进展和死亡风险。

而对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组患者,其mPFS从13.9个月延长至23.7个月(HR=0.55,95%CI 0.36-0.85,p<0.005),降低了45%的疾病进展和死亡风险。

仅骨转移的亚组中,可观察到mPFS从11.2个月延长至36.2个月(HR=0.41,95%CI 0.26-0.63,p<0.0001),降低了59%的疾病进展和死亡风险。该研究进一步巩固了哌柏西利联合AI的一线治疗地位。

在PALOMA-3研究[4]中,哌柏西利联合氟维司群二线治疗在既往内分泌治疗中进展或复发的HR+/HER2-患者,能显著改善mPFS(11.2个月 vs 4.6个月),中位随访44.8个月时,中位OS(mOS)可延长6.9个月(34.9个月 vs 28个月),虽然未达到统计学意义,但是在既往内分泌敏感的继发耐药患者中,mOS从29.7个月延长至39.7个月(HR=0.72,95%CI 0.55-0.94),差异具有统计学意义。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了该研究的更长随访结果(摘要号:1000)[5]中位随访73.3个月时,哌柏西利联合氟维司群的生存获益持续,两组的mOS分别为34.8个月和28个月(HR=0.81,p=0.0221),具有统计学差异,死亡风险降低19%。两组的5年OS率分别为23.3%和16.8%。PALOMA-3研究数据的再次刷新,为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更大的长生存希望。

刘运江教授还强调,以上研究数据说明不论是内脏转移还是仅骨转移亦或是继发性内分泌耐药患者,哌柏西利都能显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益

这也促使临床医生的诊疗理念发生了一定转变,并不是单纯的皮肤、骨骼、软组织转移才能使用内分泌治疗,在内分泌强化治疗时代,将会有越来越多患者从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。

从PFS到OS,哌柏西利在获益考量中表现俱佳

刘运江教授指出:“乳腺癌具有一定的特殊性,尤其是HR+乳腺癌,预期寿命很长,包括靶向治疗、内分泌治疗、化疗等治疗手段十分丰富,即便是复发转移后还有很长的生存期,所以OS可遇不可求。

因此,尽管OS是临床医生比较看重的生存指标。但是在CDK4/6抑制剂的一系列临床研究中,无论一线、二线治疗,研究终点都是PFS。

PFS改善是基础,OS的提高往往建立在此基础之上,并且PFS终点达到之后,若疾病发生进展,后续还能有多种治疗选择,比如换用其他内分泌治疗,换用化疗,或者再加上一些局部治疗等,患者仍能获得长时间的生存,这说明OS受后线治疗的影响较大,而将PFS作为OS的替代终点可能更能反映药物治疗之间的差别。”

刘运江教授进一步表示,临床医生既要关注OS也要关注PFS,在PALOMA-2/3研究中,哌柏西利都获得了PFS的显著延长,为OS获益打下了坚实的基础,2021年ASCO公布的PALOMA-3研究结果就是很好的例证(中位随访73.3个月,哌柏西利+氟维司群的OS获益显著优于对照组)。

并且值得一提的是,哌柏西利一线治疗患者的生活质量提高,治疗满意度高,提高了后续治疗的依从性,也能使得患者的整体生存得到延长。

此外,已有真实世界研究证明CDK4/6抑制剂治疗耐药后,后续采用内分泌单药或者化疗,合理排兵布阵,最终也能实现OS的获益[6]

最后,刘运江教授强调,尽管不同CDK4/6抑制剂针对CDK4或CDK6靶点的抑制强度不同,不良反应谱也有所区别,但是整体生存数据相近,

哌柏西利作为中国最先上市的CDK4/6抑制剂,用药时间最长,用药经验最丰富,因而更多地被应用于临床,成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗选择。

展望未来,CDK4/6抑制剂的探索之路不停歇

佟仲生教授指出,CDK4/6抑制剂的问世,推动了HR+/HER2-乳腺癌进入了靶向治疗时代,尤其是哌柏西利上市至今已经积累的大量真实世界研究证据,从临床研究到临床实践全面验证了哌柏西利给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来的生存获益。

但是受价格影响,目前CDK4/6抑制剂的应用仍处于小众范围,希望今后有望纳入国家医保目录,降低患者用药经济负担,从而惠及更多中国患者。

值得关注的是,尽管目前CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用呈现出大好态势,但未来仍有许多问题有待进一步探索。

目前,CDK4/6抑制剂的耐药机制尚不明确,已有的探索性研究显示,参与细胞周期调控的多种因素、细胞周期上游的各种因子过表达、PI3K/AKT/mTOR通路因子等都可能与耐药相关,但更多可能机制仍有待探索。

CDK4/6抑制剂耐药常常导致疾病进展或复发,因此,后CDK4/6抑制剂时代如何用药备受关注,换用其他CDK4/6抑制剂,或者改用PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等均是正在进行的研究方向。

针对CDK4/6抑制剂疗效Biomarker的探索,主要方向集中在基因与信号通路层面。当前较为明确的CDK4/6抑制剂疗效标记物有PIK3CA/AKT/mTOR通路的改变,另外,与内分泌耐药相关的ESR1缺失、HER2激活改变、FGFR2激活改变等也可能影响到治疗效果。

除此之外,CDK4/6抑制剂的最佳联合拍档也是临床上较为关注的话题,而全球、多中心、头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂与来曲唑联合CDK4/6抑制剂的PARSIFAL研究,未达到CDK4/6抑制剂联合氟维司群优效性的研究终点,非劣效性假设研究亦为阴性结果。

基于该研究,目前对于内分泌敏感晚期乳腺癌患者,氟维司群与AI类药物都可能是CDK4/6抑制剂的优选搭档。CDK4/6抑制剂与其他方案的联合治疗研究也在如火如荼地开展中,期待通过这些探索能进一步丰富临床治疗决策。

最后,佟仲生教授表示,未来随着CDK4/6抑制剂更多地应用于临床,HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌强化治疗时代面临的挑战将会更多,但是风险与获益成正比,相信随着研究者不断努力地探索,未来晚期乳腺癌患者的长生存道路将会愈加宽阔。

专家简介

佟仲生 教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委

天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员

天津医学会肿瘤学分会委员

担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委

刘运江 教授

博士、博士生导师

河北医科大学第四医院副院长

河北省中青年突贡专家

河北医科大学外科学学科带头人

中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主任委员

中华医学会外科分会乳腺学组委员

中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委

河北省抗癌协会副理事长兼秘书

河北省肿瘤防治联合会执行主席

参考资料:

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版). 中华肿瘤杂志. 2020 42(10):781-797.

[2]https://www.drugs.com/nda/palbociclib_140516.html

[3]RugoH S , Finn R S , V Diéras, et al. Palbociclib plus letrozole as first-linetherapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast CancerResearch and Treatment, 2019. 174:719–729.

[4]TurnerNC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrantin Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.

[5]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/198379/slides

[6]Princic N, Aizer A, Tang DH, et al. Predictors of systemic therapy sequencesfollowing a CDK 4/6 inhibitor-based regimen in post-menopausal women withhormone receptor positive, HEGFR-2 negative metastatic breast cancer. Curr MedRes Opin. 2019 Jan;35(1):73-80.

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