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操乐杰教授:耐药机制指导ALK抑制剂“排兵布阵”策略优化,J-ALEX研究揭示如何取得更长生存|2021ASCO

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*仅供医学专业人士阅读参考

J-ALEX研究5年随访数据公布,RCT倒推临床有哪些启示呢?

ALK融合在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗中有“钻石突变”之称。随着多种ALK-TKIs的研发和上市,ALK融合阳性患者的诊疗难题逐渐被攻破。

药物的选择增多后,如何对ALK+NSCLC患者进行全程管理,最大化患者的总生存期(OS)获益成为了新的探索方向。

2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,日本J-ALEX研究公布68个月(5.6年)随访数据,结果显示:阿来替尼组与克唑替尼组五年生存率并没有统计学差异,从数值上来看,克唑替尼组略高[64.11%vs60.85%(阿来替尼)][1]

值得注意的是,J-ALEX研究中,克唑替尼组中82.7%的患者耐药后序贯了ALK-TKIs治疗,而阿来替尼组仅有25.2%。

耐药后序贯其他治疗方案的患者比例差异是否影响了OS的结果?该结果对临床实践有何指导意义?针对以上问题,“医学界”诚邀安徽省立医院操乐杰教授深度解析J-ALEX研究结果以及该研究对于临床诊疗中药物“排兵布阵”的指导意义。

J-ALEX最终OS数据引人深思?

J-ALEX(JapicCTI-132316)研究是一项III期临床研究,入组患者均为ALK+ NSCLC患者,并且所有患者未接受ALK抑制剂治疗。J-ALEX研究主要基于小体重或小体表面积的日本人群,因此阿来替尼给药剂量调整为300mg BID,而克唑替尼依旧是经典常规的250mg BID给药剂量。

此次ASCO大会上报告的最终OS数据显示:阿来替尼的中位随访时间为68.8个月,克唑替尼的中位随访时间为68.0个月,阿来替尼组和克唑替尼组的死亡发生数分别为40.8%和39.4%,因此两组均没有中位OS的数值,仅报告了5年OS率。阿来替尼组和克唑替尼组的五年OS率分别为60.85% vs. 64.11%,HR 1.03 (95% CI ,0.67-1.58),克唑替尼组有延长OS的趋势。

图1.J-ALEX研究最终OS结果

操乐杰教授谈到,“此前J-ALEX研究公布的无进展生存期(PFS)结果显示,阿来替尼的PFS获益更占优势。但本次的ASCO年会上,报告了最终的OS结果,阿来替尼和克唑替尼的5年OS率并没有统计学差异,为何阿来替尼的PFS获益并没有转化为OS的获益,这值得我们进一步思考。”

OS之谜破晓,合理序贯是延长生存时间的关键

值得注意的是,J-ALEX研究中,克唑替尼组中82.7%的患者耐药后序贯了ALK-TKIs治疗,而阿来替尼组仅有25.2%。这表明一线使用克唑替尼治疗的患者耐药后接受序贯治疗的机会较阿来替尼更大。

从J-ALEX研究结果来看,在接受序贯治疗的非随机分组患者中,阿来替尼组首次序贯治疗的患者中位OS为24.3个月(95%CI 15.4-45.6),克唑替尼组未达到(95%CI 49.8-NE)。

这提示我们,ALK-TKI的合理序贯是OS获益的关键因素,选择合理的方法进行药物排兵布阵至关重要。

图2.J-ALEX研究序贯使用药物情况

图3.J-ALEX研究耐药后序贯治疗OS曲线图

针对这一问题,操乐杰教授谈到,“从一项真实世界研究来看,一线选择二代或三代ALK-TKIs与一代ALK-TKI相比,两者的OS的结果并无统计学差异。

这提示我们,有效的后续治疗有助于延长整体治疗的OS,那么应该如何对药物进行排兵布阵呢?可以从耐药机制的角度出发进行考量。”

表1.靶向治疗单因素分析/多因素分析

克唑替尼的主要耐药模式为药理学耐药,其次是ALK突变和扩增[2]。药理学耐药的主要原因是由于克唑替尼血脑屏障穿透不充分,在脑脊液中浓度仅为血药浓度的0.26%,因此40%-50%的患者最终会出现脑转移,也就是CNS耐药。

但是从克唑替尼的药理学耐药机制来看,这个问题可以通过序贯二代TKI来解决。二代、三代ALK-TKIs活性更强、穿透血脑屏障的能力更充分,能有效解决一代ALK-TKI的药理学耐药问题。

此外,一代ALK-TKI克唑替尼常见的耐药突变位点包括G1269A、L1196M等,这些进展后常见的ALK二次突变,对二代ALK-TKI依然保持敏感。

结合以上原因,操乐杰教授表示一线使用克唑替尼治疗ALK融合阳性 NSCLC病情进展后,高比例患者可序贯后代ALK-TKIs,科罗拉大学癌症中心(UCCC)接受克唑替尼治疗的IV期NSCLC患者,序贯比例78.4%。

而二代ALK-TKIs和一代ALK-TKIs的耐药机制不同,50%-70%的患者对二代ALK-TKIs耐药是因为出现ALK激酶结构域的突变,其中G1202R是接受二代ALK-TKIs治疗患者中最常见的耐药突变。

但是多个真实世界研究显示,二代ALK-TKIs和化疗对于G1202R突变NSCLC患者的疗效并不乐观[3],因此针对二代ALK-TKI耐药后出现的继发性耐药机制,比较难通过后续的序贯方案来达到较好的疗效,后线治疗的疗效欠佳对患者的生存时间可能会造成影响。

此外一线使用二代ALK TKIs耐药后发生旁路激活的比例相较一代大幅提高,易出现MET扩增的风险。“脱靶“耐药也是临床克服的一大棘手问题。

图4.二代ALK-TKIs有效性

多个国家大样本研究结果表明[4-5],克唑替尼治疗耐药后序贯后代治疗ALK-TKIs显著延长OS达7年以上,整体的生存获益显著。ALK-TKIs延长生存主要在于合理地排兵布阵,发挥每一个药物最大化获益。

结合一代和二代ALK-TKIs的耐药机制,一代序贯二代ALK-TKIs可以避免快速进展和耐药后无从下手的困境,或是更为理想的方案。

分子诊断破解耐药机制,全程管理优化“新方略”

此外,阿来替尼只针对ALK融合NSCLC患者有效,但克唑替尼对于ALK融合、ROS1等突变型NSCLC均有效。操乐杰教授认为,未来分子诊断对于一线用药选择的进一步细化是值得研究的重要方向,更精确的基因研究有望指导患者一线方案选择。

患者进展后可进行耐药机制的检测,基于患者的耐药机制给予相应的治疗也将有助于全程管理的精细化。

专家简介

操乐杰 教授

中国科技大学附属第一医院呼吸与危重症科主任医师、教授、硕导

中国抗癌协会肿瘤靶向专委会全国委员

CSCO血管靶向专委会全国委员

中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委

中国肺癌早期诊疗协作组常委

安徽省抗癌协会肺癌早期诊疗协作组主委

安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委

中国医师协会安徽省呼吸分会常委

安徽省抗癌协会肺癌专委会副主任委员

中华医学会结核病分会全国委员

参考资料:

[1]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/198351

[2]

Costa DB. Cell Cycle.2017;16(1):19-20.

[3]Gainoret al Cancer Discov.2016 Oct;6(10)1118-1133.

[4]DuruisseauxM,et al.Oncotarget. 2017; 8(13):21903-21917

[5]PachecoJM, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(4):691-700.

*PP-XLK-CHN-0614

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