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双免疫时代到来!“O+Y”拔得头筹斩获胸膜间皮瘤一线适应证

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*仅供医学专业人士阅读参考

恶性胸膜间皮瘤有了创新疗法!

近日,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,欧狄沃(纳武利尤单抗,O药)+逸沃(伊匹木单抗,Y药)的免疫组合疗法(“O+Y”)获得药品批准文号,在中国获批用于一线治疗不可手术切除的、非上皮型恶性胸膜间皮瘤成人患者。

官网截图

该适应证获批对中国肿瘤患者有着重要的意义:

  • “O+Y”是十余年来首个为胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新系统性疗法,打破多年无新药僵局。该批准基于CheckMate-743临床试验数据,研究结果证实,接受“O+Y”治疗的患者总生存期显著优于标准化疗。

  • 伊匹木单抗是国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂,为中国肿瘤患者带来了新型免疫检查点抑制剂(ICI)。

  • “O+Y”双免疫组合在中国首次获批,更多适应证也有望后续获批,为国内泛瘤种患者带来全新的治疗选择,并提供更多新研究、新探索的可能。

伊匹木单抗创免疫治疗先河,

联合纳武利尤单抗“双拳出击”

2018年6月,纳武利尤单抗在中国获批上市,成为了中国肿瘤患者最早接触的免疫治疗药物。但其实,ICI不仅仅指PD-1/PD-L1,CTLA-4也是很重要的一类。

早在2011年3月25日,美国食品药品监督管理局(FDA)就已经批准CTLA-4抑制剂伊匹木单抗上市,用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。伊匹木单抗是全球第一个获批的ICI,堪称免疫治疗“鼻祖”。

CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子,伊匹木单抗与CTLA-4结合后,能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖,包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。

抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能,这可能有助于T细胞反应性(包括抗肿瘤免疫反应)的普遍提升。

伊匹木单抗正在多个肿瘤类型中开展更广泛的探索,其中,伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的“双子星”在肺癌、肝癌、黑色素瘤、胸膜间皮瘤等瘤种都取得了亮眼的成绩。

从机制上,这一组合疗法具有协同作用:伊匹木单抗帮助激活和增殖T细胞,而纳武利尤单抗有助于现有的T细胞识别并清除肿瘤,该组合的抗癌疗效也在多项III期临床研究中得到了证实。

“O+Y”一线治疗恶性胸膜间皮瘤

显著延长生存时间,获得CSCO指南推荐

胸膜间皮瘤是一种来源于胸膜间皮细胞的原发肿瘤,其主要诱因为石棉暴露,其发病隐匿,潜伏期可达数十年。绝大部分的胸膜间皮瘤患者在确诊时疾病已进展或发生转移,仅约10%患者有手术根治机会。

恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差,既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间,五年生存率仅约10%。

本次中国“O+Y”适应证获批是基于2020年世界肺癌大会(WCLC)主席专场上公布的CheckMate-743研究结果。

CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示,“恶性胸膜间皮瘤是一种具有高度侵袭性的罕见癌症,治疗选择十分有限。

其发病与石棉暴露高度相关,大部分患者在确诊时已为晚期,5年生存率不足10%。在所有的组织学类型中,非上皮样组织类型患者的预后更差,患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果,延长生存时间。

作为15年来首个获批的系统性疗法,纳武利尤单抗+伊匹木单抗为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益,使得患者长期生存成为可能,具有里程碑意义,有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。”

CheckMate-743 III期研究共入组了超过600例初治晚期恶性胸膜间皮瘤患者,一线随机接受双免疫或化疗(培美曲塞+顺铂/卡铂)进行治疗,将组织学类型(上皮型456例 vs 非上皮型149例)和性别(男性467例 vs 女性138例)作为预设分层因素。

结果显示,相比化疗组,“O+Y”组的中位总生存期(OS)得到了显著性延长,为18.1 vs 14.1个月(HR 0.74,P=0.0020),达到了主要研究终点。这意味着纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的组合给晚期胸膜间皮瘤患者缔造出新的生存高度。双免疫组和化疗组的1年、2年生存率分别为68% vs 58%,41% vs 27%。

值得鼓舞的是,在恶性程度更高的非上皮型胸膜间皮瘤患者中,“O+Y”组的中位OS较化疗组延长了近10个月,为18.1 vs 8.8个月(HR=0.46)。

此外,“O+Y”治疗展现出持久的疗效,其中位缓解持续时间(mDoR)延长至化疗组的两倍,为11.0 vs 6.7个月。在安全性方面,“O+Y”治疗安全可耐受,大部分不良反应为1-2级。与化疗组相比,“O+Y”组的3-4级治疗相关不良反应(TRAE)发生率无明显差异,为化疗组32% vs “O+Y”组30%。

基于CheckMate-743研究结果,在中国临床肿瘤学会(CSCO)《免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021)》中,双免疫疗法应用于恶性胸膜间皮瘤的治疗被写入指南。

对于非上皮型胸膜间皮瘤患者,一线治疗推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗(1类);上皮型胸膜间皮瘤患者的一线治疗推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗(2A类)。

广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长吴一龙教授指出,“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益,使得‘去化疗’成为可能。

在CheckMate -743研究中,纳武利尤单抗(3mg/kg,每2周一次)联合伊匹木单抗(1mg/kg,每6周一次)一线治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性特征与该联合治疗此前在其他瘤种研究中的安全性一致,包括肺癌一线双免疫治疗在内,实现了疗效和安全的平衡,预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。”

“O+Y”泛瘤种进击,

带来肿瘤治疗新策略

除了恶性胸膜间皮瘤,“O+Y”在全球发病人数居首的肺癌治疗中也展现出令人满意的疗效,有望取代传统化疗在晚期肺癌中的治疗地位,打造“去化疗”时代。

两项III期研究CheckMate-227和CheckMate-9LA分别在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上更新了数据。CheckMate-227研究纳入晚期NSCLC患者,根据PD-L1表达水平分为1a和1b部分,1a部分用“O+Y”vs化疗vs纳武利尤单抗一线治疗;1b部分用“O+Y”vs化疗vs纳武利尤单抗+化疗一线治疗。

在PD-L1≥1%人群中,“O+Y”治疗组患者的四年生存率达到29%,化疗组则为18%(HR:0.76;95% CI:0.65-0.90)。在探索性分析中,针对PD-L1<1%的患者,“O+Y”治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上(分别为24%和10%;HR 0.64;95% CI:0.51-0.81)。

此外,CheckMate-9LA研究在不考虑患者PD-L1表达水平与组织学类型的情况下,评估与单独化疗相比,“O+Y”联合化疗(两个周期)一线用于晚期NSCLC患者的治疗效果。

结果显示,与单独接受四周期化疗相比,“O+Y”+两周期化疗能够为一线晚期NSCLC患者带来持久的生存获益,两年生存率分别为26% vs 38%。延长随访时间后,接受双免疫联合化疗的患者中位OS(研究的主要终点)达到15.8个月,而单独化疗组患者的中位OS为11个月(HR:0.72;95% CI:0.61-0.86)。

基于以上两项研究结果,FDA已经批准“O+Y±化疗”在晚期NSCLC的一线治疗适应证。

目前,“O+Y”免疫双子星在多个癌种的治疗都展现出可观的疗效,并获批国内外多项适应证。百时美施贵宝中国大陆及香港地区总经理陈思渊女士表示:“加速全球创新药物落地中国是百时美施贵宝矢志不渝的承诺。

继在国内上市首个PD-1抑制剂‘纳武利尤单抗’后,百时美施贵宝再次将全球首个CTLA-4抑制剂‘伊匹木单抗’带入中国,并不断通过科学改变患者的生命。未来,百时美施贵宝将继续探索免疫肿瘤治疗在不同瘤种中的应用,包括免疫联合治疗在内,以期为患者提供新的治疗选择。

与此同时,我们将不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作,通过创新的准入模式以及多元化的举措,共同提高双免疫治疗在国内的可及性。”

相信随着今后研究的探索,该方案有望为更多泛瘤种患者带来“去化疗”的创新治疗选择,缔造“免疫治疗2.0”时代。

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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