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以精准检测实现精准治疗,做好ALK突变肺癌的全程管理

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*仅供医学专业人士阅读参考

如何让精准检测为精准治疗铺路,做好ALK突变肺癌的全程管理?听听大咖们的看法。

ALK融合是非小细胞肺癌(NSCLC)中的“钻石突变”,患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗有较好的应答,以阿来替尼(Alectinib)为代表的第二代ALK-TKI药物进入国内后,在临床实践中体现了长期控制病情进展,显著延长患者生存的良好疗效,有望使ALK融合NSCLC成为一种能够长期管理的慢性病。

精准治疗、检测先行,准确选择检测方法,并在全程管理中针对性选择最合适的治疗方案,才能实现长期管理好ALK突变患者的治疗目标。

“医学界肿瘤频道”邀请到浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、滕晓东教授,台州恩泽医疗中心(集团)恩泽医院吕冬青教授、颜双泉教授、甘梅富教授,温州医科大学附属第一医院叶进燕教授、吴秀玲教授,对相关问题进行全面细致的解答。

医学界:

在临床工作中,对NSCLC患者ALK融合突变检测方法的选择会受哪些因素影响?

叶进燕教授:

目前国内外指南推荐的主要检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化染色(IHC)、二代测序(NGS)等,且普遍认为对组织、细胞标本进行的病理检测才是临床金标准,但临床实践中受限于一些客观原因,对少数无法获取样本或取样不充分的患者,可能就需要对较年轻患者优先以IHC法初筛检测ALK融合,必要时以血液/脑脊液NGS检测作为补充。

吴秀玲教授:

在组织样本量有限的情况下,应该优先考虑进行NGS检测,尽量一次性检出ALK融合等有药可用的驱动基因突变,以检测血液中ctDNA的方式寻找融合基因,是近年来前沿研究较多的课题,但相关技术还处于发展阶段,临床工作中实际的检测阳性率仍然低于文献报道水平,不建议作为常规选择。

颜双泉教授:

ALK融合检测方法的选择,也需要考量患者实际病情,如初诊时已存在脑、骨等全身多处转移的患者,血液检测可能更利于反映全身各处转移灶的全貌,对后线治疗患者也可考虑以血检取代组织活检。

滕晓东教授:

随着第二代ALK靶向药用于临床,患者的治疗时间明显延长,就可能在后线治疗中检出新的驱动基因突变,如RET融合就是国内已有相应药物获批的驱动基因突变,甚至会出现ALK和其它驱动基因突变并存的情况,这种情况下血液检测的灵敏度会受到多种因素影响,有可能出现ALK突变暂时无法检出的情况。

因此有条件时仍应尽量行组织活检,避免过早停用ALK靶向药,影响病情的控制效果。

医学界:对ALK融合阳性患者的靶向治疗,该如何排兵布阵用好现有药物?

吕冬青教授:

ALK融合患者往往“原发病灶小、转移范围大”,初诊时就有较大范围的转移和较高的肿瘤负荷,且第一代、第二代ALK-TKI的耐药机制存在显著差异,与一代/二代EGFR-TKI耐药多数集中于T790M突变不同,

因此在药物选择上不能套用治疗EGFR突变患者时,先用吉非替尼、阿法替尼等药物再序贯使用三代药物的经验,应在初治时就选择阿来替尼等疗效出色的第二代靶向药,尽量让治疗获益最大化。

目前阿来替尼是美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和中国临床肿瘤学会(CSCO)三大指南一致推荐的优选方案,在临床III期研究和真实世界研究中,阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月,用于我国患者的客观缓解率(ORR)可达75%-90%(一/二线治疗均有),

而且是目前唯一公布了总生存期(OS)明确获益数据的药物,ALEX研究中阿来替尼组的5年生存率达到62.5%,意味着一半以上的患者能够存活超过5年,生存获益是非常明确的。

叶进燕教授:

ALK融合患者的脑转移比例较高,阿来替尼等第二代TKI有较可观的穿越血脑屏障的能力,因此适合用于确诊时已有脑转移的患者。

例如在ALEX研究中,阿来替尼组的基线存在中枢神经系统(CNS)转移患者的中位PFS为25.4个月,显著优于对照组克唑替尼患者的7.4个月,且在治疗第3-4年PFS曲线进入平台期,阿来替尼组仍有40%的患者处于疾病控制状态,提示其疗效持久。

在临床工作中也观察到,一些合并中枢神经系统基础疾病的ALK融合脑转移患者,使用阿来替尼后原发灶和脑转移灶控制效果出色,治疗的耐受性也较好、药物相互作用小,因此阿来替尼适合作为一线治疗的选择,但对于存在预后不良因素的患者,则需要密切随访观察,后线治疗的选择也值得重视。

医学界:如何改善对耐药患者的管理,提高治疗效果?

颜双泉教授:

目前ALK融合的靶向治疗,也已经进入与EGFR突变相似的“三代同堂”状态,且阿来替尼等二代ALK-TKI药物就已经达到出色的中位PFS,而且已有多种药物获批,阿来替尼的适应证更是全线进入医保,为患者提供了更多选择的同时,显著减轻了治疗负担。

后线治疗中则应注意完善检测,准确选择靶向耐药突变的二代/三代药物。

甘梅富教授:

目前第一代ALK靶向药克唑替尼已知的耐药机制,包括点突变、拷贝数扩增等ALK依赖性耐药,KRAS等驱动基因激活的旁路耐药,以及一部分原因暂时不明的耐药。在没有条件开展NGS等检测时,患者可能会盲吃第二代ALK靶向药,

但对于非ALK依赖性耐药的患者可能效果不大,所以还是要尽量完善检测,指导对耐药患者的精准治疗,如果找不到可以靶向的突变,再去考虑抗血管生成药物、化疗等传统方案。

叶进燕教授:

对出现寡进展的ALK耐药患者,也应该重视放疗等局部治疗手段的价值,例如出现新发脑转移灶时可以暂时“按兵不动”,在尚未检出ALK耐药点突变或提示旁路耐药时,先用放疗尝试局部控制病灶,有明确的耐药证据时再调整使用其它药物。

周建英教授在会议总结中指出,ALK融合已经不再是临床工作中的罕见突变,检出率增加的同时,患者的情况往往也更加复杂,需要在靶向药的使用上精准把握顺序和指征,确立一线治疗优选阿来替尼等二代药物的意识,后线治疗有条件的情况下,应尽量以NGS等精准检测指导治疗,从而优化靶向药物的排兵布阵,改善全程管理的效果。

专家简介

周建英教授

  • 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任

  • 肺部疾病诊疗中心主任

  • 中华医学会呼吸病分会全国常委

  • 中华医学会呼吸病分会肺癌学组 副组长

  • 浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

  • 浙江省抗癌协会肺癌专业组副主任委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会常委

  • 浙江大学呼吸病研究所副所长

专家简介

滕晓东教授

  • 浙江大学医学院附属第一医院

  • 中华医学会病理学分会常委

  • CSCO肿瘤病理专家委员会常委

  • 吴阶平医学基金会病理学部副主任委员

  • 浙江省医学会病理学分会主任委员

  • 浙江省医师协会病理科医师分会会长

  • 浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主任委员

  • 卫健委病理质控专家委员会委员

专家简介

吕冬青 教授

  • 温州医科大学兼职教授、硕士生导师、主任医师

  • 浙江省恩泽医疗中心(集团)恩泽医院,路桥医院科主任

  • 台州医院国家1期药物临床试验中心主任

  • 台州市医学会呼吸分会主任委员

  • 台州市医学会结核病学副主任委员

  • 浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会副主任委员

  • 中国医师协会青年委员

  • 浙江省医学会呼吸分会肺癌学组委员

  • 浙江省转化医学会精准医学分会委员

  • 浙江省呼吸内镜联盟常委

  • 浙江省肺癌诊治技术中心专委会委员

  • 主要专长于肺癌的诊治

专家简介

颜双泉 教授

  • 恩泽医院

  • 副主任医师

  • 台州市医学会青年委员

  • 台州市呼吸分会介入学组委员

专家简介

甘梅富 教授

  • 恩泽医疗中心(集团)病理学部主任兼台州医院病理科主任及恩泽医院病理科主任

  • 中华医学会病理分会消化疾病学组委员

  • 中国病理工作者委员会常委

  • 浙江省医学会病理学分会常委

  • 浙江省医师协会病理医师分会副会长

  • 浙江省抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员

  • 浙江省医学会病理分会消化学组组长

  • 台州市医学会病理分会主任委员

  • 台州市拔尖人才

  • 台州市医学重点学科带头人

专家简介

叶进燕 教授

  • 温州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科 副主任医师

  • 医学博士、副教授、硕士生导师

  • 发表论文共10余篇,主持完成课题2项

  • 专业方向肺部肿瘤规范治疗等。擅长CT/B超定位下穿刺活检、支气管镜及EBUS/TBNA、内科胸腔镜等

专家简介

吴秀玲 教授

  • 温州医科大学附属第一医院病理科副主任、主任医师

  • 温州市病理学会委员

  • 浙江抗癌协会肿瘤病理协会委员

  • 浙江抗癌协会肿瘤标记物协会委员

  • 浙江省医师协会泌尿与男性生殖肿瘤专委会委员

  • 浙江省医师协会病理医师协会委员

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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