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范云教授:阿替利珠单抗在早晚期齐头并进,全线布局NSCLC

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*仅供医学专业人士阅读参考

免疫治疗改变了NSCLC的治疗策略,阿替利珠单抗在NSCLC全程布局的数据颇丰。

近期,我国国家药品监督管理局批准了阿替利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的适应证,为NSCLC患者治疗带来了新的治疗选择。而在早期新辅助和辅助治疗方面,免疫治疗亦展现出良好的疗效和前景。

为更好地促进NSCLC的慢病化管理,使患者生存获益最大化,“医学界”有幸邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授就免疫治疗在NSCLC早期、晚期中的应用和进展进行全面、专业的分享。

免疫治疗重塑NSCLC格局,

PD-1/PD-L1抑制剂成为“新主力”

范云教授表示,当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代,特别是免疫检查点抑制剂已经取得突破性进展,在很多临床研究中都观察到免疫治疗的长拖尾效应[1-3],意味着对免疫治疗有效的患者来说是长期有效,免疫治疗可以给这部分患者带来长期生存获益。

免疫检查点抑制剂主要分为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂两种,它们通过对受体及其配体结合的阻断,从而起到抗肿瘤作用。与PD-1抑制剂相比,PD-L1抑制剂除了可阻断PD-L1与PD-1的结合,还能够同时阻断与B7.1结合,抑制树突状细胞生成T细胞活性,增强免疫应答[4]

此外,PD-1抑制剂在阻断PD-1与PD-L1结合的同时,也会阻断PD-1与免疫细胞表面的PD-L2结合,保留PD-L2通路,从而保持更强的自身免疫调节功能,降低免疫相关不良反应的发生[5]

多项Meta分析显示,PD-L1抑制剂不良反应发生率低于PD-1抑制剂,尤以间质性肺炎发生率的差异更为明显[6-8]

阿替利珠单抗单药、联合方案

进军NSCLC围手术期

目前,手术仍是早期NSCLC的标准治疗方法,但高术后复发转移率严重影响患者5年生存率。探索更优化的围手术期治疗策略,优化手术治疗效果,尽可能延长和改善患者生存,一直是临床专家广泛关注的热点。免疫治疗的出现,为肺癌围手术期治疗提供了新的选择与思路。

范云教授指出,2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了首个单药免疫抑制剂辅助治疗的前瞻性随机对照III期IMpower010临床研究结果,为免疫治疗在早期NSCLC中的应用提供了新的循证证据[9]

该研究共纳入1005例IB(≥4cm)- IIIA期NSCLC患者,按1:1比例随机接受16个周期的阿替利珠单抗1200 mg,每3周一次单药治疗或最佳支持治疗(BSC)。

研究采用次序检验,中位随访32.2个月后,对于肿瘤PD-L1表达≥1%的II-IIIA期NSCLC患者,阿替利珠单抗辅助治疗组患者无病生存期(DFS)较BSC组显著延长,疾病复发或死亡风险降低34%(NE vs 35.3m,HR:0.66,P=0.004)

3年DFS率60.0% vs 48.2%,提示阿替利珠单抗单药辅助治疗后60%的患者术后3年未复发。在所有随机II-IIIA期NSCLC患者中,阿替利珠单抗组中位DFS为42.3个月,降低复发风险21%(HR:0.79,P=0.0205)。

在ITT(IB-IIIA期)人群中,阿替利珠单抗组中位DFS为42.3个月,降低复发风险19%(HR:0.81,P=0.04)。总生存(OS)数据还不成熟。阿替利珠单抗组的不良事件与既往报道一致。

IMpower010研究是目前全球首个证明免疫辅助治疗可显著改善NSCLC患者DFS生存的III期临床研究,有望改写早期患者的治疗格局。

表1. 2021ASCO IMpower010研究结果

除辅助治疗外,研究者致力于新辅助免疫治疗的探索,并取得了不错的结果。LCMC3研究评估了阿替利珠单抗单药用于初治IB-IIIA期可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。

结果显示:159例患者接受手术治疗,在无EGFR/ALK突变患者中,21%的患者达到主要病理学缓解(MPR)。PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者MPR率为33%,且MPR与PD-L1表达呈正相关[10]。目前,III期临床研究IMpower030正在进行中。

晚期NSCLC一线治疗,

阿替利珠单抗助力患者更好生存

目前国内上市的免疫检查点抑制剂有8种,晚期NSCLC患者一线治疗选择众多。面对诸多选择,如何用药才能使患者生存获益最大化是临床医生需要思考的一个问题。

范云教授表示,对于PD-L1低表达和阴性的患者,接受免疫单药治疗效果有限,建议以联合治疗为主。对于PD-L1≥50%的人群,则优选免疫单药治疗。

阿替利珠单抗是目前唯一获批用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者单药一线治疗适应证的PD-L1抑制剂,获批依据为IMpower110研究结果[1]。IMpower110研究是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验,对比阿替利珠单抗和标准含铂双药化疗一线治疗的疗效和安全性。

研究结果显示,与传统化疗相比,阿替利珠单抗一线治疗可显著改善PD-L1高表达转移性NSCLC患者的中位OS,长达20.2个月,死亡风险降低41%(HR = 0.59,P =0.01)。

阿替利珠单抗一线治疗12个月OS率达到64.9%,意味着约2/3的患者可获得一年以上生存。

图1. PD-L1高表达OS结果

此外,阿替利珠单抗组缓解持续时间(DoR)达到38.9个月,超长的DoR恰好印证了免疫治疗“长拖尾”的特点,一旦患者从阿替利珠单抗中获得缓解,那么很有可能会获得长久生存。

图2. IMpower110缓解率

在联合治疗方面,WJOG@Be研究显示,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗PD-L1高表达(≥50%)的晚期NSCLC患者,客观缓解率(ORR)达到64.1%,中位无进展生存期(PFS)达15.9个月,1年PFS率为54.9%,疗效令人振奋,不良反应也可耐受[11]

图3.WJOG@Be研究缓解率

图4.WJOG@Be研究PFS

展望未来,

NSCLC免疫治疗前景光明

近些年,免疫治疗在肺癌取得了诸多进展,覆盖晚期NSCLC的一线和二线治疗,对于围手术期患者和EGFR敏感突变患者均显示出良好的治疗前景,不过并非所有的患者都能从免疫治疗中获益,范云教授表示如何实现对免疫治疗疗效的精准预测,筛选免疫治疗的最佳获益人群是未来研究的重要方向。

此外,研究者们正在积极研发新型免疫检查点抑制剂,例如TIGIT、LAG-3、TIM-3、PVRIG等靶点的免疫抑制剂。

2020年WCLC更新了TIGIT单抗Tiragolumab的II期CITYSCAPE研究数据[12],研究纳入未经化疗的PD-L1+(TPS≥1%)、无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,所有患者按1:1分组接受Tiragolumab(600 mg q3w)+阿替利珠单抗(1200mg q3w)或安慰剂(600 mg q3w)+阿替利珠单抗(1200 mg q3w)治疗。

提示“T+T”模式显著改善患者PFS,尤其在PD-L1≥50%的患者,PFS获益更加显著(HR=0.30)。FDA因此授予“T+T”模式突破性疗法。

Tiragolumab的另一项III期临床研究SKYSCRAPER-01正在开展中,研究计划纳入500例未经治疗的PD-L1高表达(TPS≥50%)NSCLC患者,Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗,主要终点为PFS和OS,结果值得期待。

专家简介

范云 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)

胸部肿瘤内科主任,主任医师,博导

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

参考资料:

[1] Roy S. Herbst,Giuseppe Giaccone,et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC.N Engl J Med 2020;383:1328-39.

[2] Socinski MA, et al.Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl JMed. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301.

[3] West H, McCleod M,Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plusnab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-linetreatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (Impower130):a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology.2019;20(7):924-937.

[4] Butte MJ, Keir ME,Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interactsspecifically with the b7-1 costimulatory molecule to inhibit t cell responses.Immunity. 2007;27(1):111-122.

[5] Chen DS, Irving BA,Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy—inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. ClinCancer Res. 2012;18(24):6580-6587.

[6] Pillai RN, et al.Comparison of the Toxicity Profile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in Non-SmallCell Lung Cancer: A Systematic Analysis of the Literature. Cancer. 2018 Jan15;124(2):271-277.

[7] Khunger M, et al.Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and ProgrammedDeath-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Reviewand Meta-Analysis of Trials. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281.

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