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K药改变CRC临床实践,诠释精准免疫治疗

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*仅供医学专业人士阅读参考

精选人群让更多患者有机会实现临床治愈。

近日,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名:可瑞达,国内俗称K药)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。

这是继2019年9月K药在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性(TPS≥1%)局部晚期或转移性非小细胞肺癌,以及2020年12月获批单药一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥20)的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌之后,拿下的又一个单药一线治疗适应证。

该适应证也是国内首个以MSI-H/dMMR检测指导PD-1单抗治疗的适应证,是国内精准免疫治疗的一个里程碑,也让K药在国内成为目前较精准的PD-1单抗。

此次K药适应证的获批是基于全球关键III期临床试验KEYNOTE-177的结果。KEYNOTE-177研究共纳入307例确认为MSI-H/dMMR的晚期CRC患者,1:1随机分配至帕博利珠单抗组和化疗组(FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗)。

主要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)和安全性。

图1. KEYNOTE-177研究设计

2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上首次公布的KEYNOTE-177研究结果显示,中位随访时间28.4个月,帕博利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为16.5个月和8.2个月(HR=0.60;95%CI 0.45-0.80;P=0.0002)。

基于这一结果,美国和欧盟于2020年6月和2021年1月先后批准帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC。

在今年6月结束的ASCO大会上,KEYNOTE-177研究的最终OS分析结果显示,K药单药一线治疗带来的36个月OS率高达61%。

“医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任刘天舒教授和中国人民解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科主任戴广海教授对KEYNOTE-177研究最新结果进行全面解读,并就精准免疫治疗对于实现长生存的意义方面阐述了个人观点。

精选人群实现临床治愈

刘天舒教授:在CRC患者中,约15%表现为MSI-H/dMMR,标准化疗或其联合靶向治疗对这部分患者的疗效较差;KEYNOTE-177研究显示晚期MSI-H/dMMR CRC患者接受单纯化疗的稳定期只有8.2个月。

同时可以看到接受免疫治疗的患者在16.5个月内疾病都控制得非常好,而更好的疾病控制是实现长期生存的基础。

图2. KEYNOTE-177研究最终PFS分析结果

既往研究显示,晚期CRC的整体OS在18~24个月。而在KEYNOTE-177研究中,61%的免疫治疗组患者可以活过36个月,生存获益超过此前晚期CRC研究中任何人群,包括预后最好的野生型左半结肠癌人群。

这可以说是医生和患者都“梦寐以求”的研究结果。尤其是在这个越来越强调精准免疫的时代,“精准”这个词在这个研究中得到了充分的体现。

图3. KEYNOTE-177研究最终OS分析结果

戴广海教授:单纯化疗方案对于MSI-H/dMMR晚期CRC的疗效非常有限,KEYNOTE-177研究中对照组的ORR只有33.1%,低于化疗治疗晚期CRC的平均水平。

而免疫治疗无论是近期疗效还是PFS和OS,都有明显的获益。虽然两组OS没有达到统计学差异,但是这与研究中对照组交叉接受免疫治疗有关。

在有60%的对照组患者出现疾病进展后交叉至免疫治疗组的情况下,帕博利珠单抗治疗组仍显示了长期的OS获益趋势。中位随访逾44个月,对照组的中位OS为36.7个月,帕博利珠单抗治疗组尚未达到。

帕博利珠单抗治疗组61%的3年OS率意味着部分晚期患者有望实现临床治愈。

长期OS率可作为PD-1疗效的评估标准

刘天舒教授:在KEYNOTE-177研究中,尽管K药组36个月的OS率相比对照组高出11个百分点,但由于对照组有60%的人群交叉接受了免疫治疗,导致中位OS并未显示显著的统计学差异。

这让我们进一步思考,在免疫治疗时代如何通过更优的指标来更客观、全面地评估PD-1的疗效。

不可否认,这仍是个学术难点。因为单纯从药物的疗效来看,PFS比OS更能反映一个药物的疗效。

但是免疫治疗药物它的特点就是能为一部分特定患者带来长期生存获益,这导致PFS和OS之间可能缺乏一致性。这也是为什么会在临床研究中设置PFS和OS为双终点的原因。

但是如果一个研究当中有交叉治疗的情况,确实是更难判断到底是试验药物的效果还是后续治疗的效果。在这种情况下,OS率可能是一种经过权衡后可以作为疗效评估的一种指标。

实际上,我们现在的评价标准大都沿用了化疗时代的标准,往往还是按照化疗药物的疗效特征设计的,而在免疫治疗时代,应该重新审视这些评估标准。

没有最精准 只有更精准

刘天舒教授:对于不同的肿瘤,预测疗效的生物标志物可能不同。MSI-H/dMMR目前被认为是预测胃癌和CRC免疫治疗疗效的特异性生物标志物。

在KEYNOTE-177研究中,帕博利珠单抗治疗组达到61%的3年OS率与其高特异性优势密不可分。

在KEYNOTE-024研究中,帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达人群的3年OS率仅为43.7%,这提示MSI-H/dMMR对于CRC免疫治疗中的疗效预测价值较PD-L1对于肺癌免疫治疗的疗效预测价值可能更高。

此外,RAS和BRAF也是预测CRC预后的重要指标。KEYNOTE-177亚组分析显示,KRAS或NRAS野生型人群获益趋势显著优于KRAS、NRAS突变人群,提示CRC免疫治疗还可以进一步细分人群。

图4. KEYNOTE-177研究亚组OS分析结果

戴广海教授:KEYNOTE-177研究已改变了CRC临床实践,为精准免疫治疗树立了新标杆。但是精准免疫疗没有最精准,只有更精准。当然,未来要进一步细分人群可能很难,因为MSI-H/dMMR人群在晚期CRC患者中只占5%,如果再细分人群,能够惠及的患者数量就会更少。

因此,目前可以考虑先开展回顾性研究。另一方面,也可以在更早阶段的MSI-H/dMMRCRC患者中,根据更多生物标志物细分人群,让更多患者从精准免疫治疗中获益。

围手术期免疫治疗的挑战

戴广海教授:一项早期研究探索了免疫治疗在Ⅰ~Ⅲ 期CRC患者新辅助治疗中的价值,结果显示,仅仅经过2次PD-1治疗和1次抗CTLA-4治疗,7例dMMR患者中,有4例达到了病理完全缓解(pCR)。

虽然这是一个很积极的信号,但是仍有很多问题有待解答,例如,如果延长免疫治疗的时间,是否有更多患者达到pCR?临床完全缓解(cCR)能否与pCR保持一致?获得pCR的患者是否还需要手术治疗?

另外,我们知道CRC对患者生理功能和个人形象都有很大影响,尤其是对于直肠癌的患者,保肛治疗是一个重要的考量也是大部分患者的强烈愿望。因此,在免疫治疗表现出良好疗效的情况下,局部进展期或更早期的CRC围手术期免疫治疗是一个值得探索的方向。

另一方面,目前外科医生也越来越重视围手术期治疗,因为很多患者术后很快就会出现复发转移。在手术已经达到平台期的情况下,联合靶向或免疫等药物治疗才能真正提高生存。

因此,通过多学科协作进一步优化局部进展期CRC的治疗策略具有非常重要的意义。

专家简介

刘天舒 教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤教研室主任,肿瘤早期研究病房主任,伦理委员会委员

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员

CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委

上海市临床研究伦理委员会委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委

中国老年学会肿瘤康复分会常委

获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市

杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号

戴广海 教授

解放军医学院、南开大学博士研究生导师,肿瘤学博士,主任医师,教授

解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科主任

第五届中央保健委员会会诊专家

第三届中央军委保健委员会会诊专家

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副主任委员

CSCO理事,胆系肿瘤专委会副主任委员

胰腺癌专家委员会副主任委员

胃癌、智慧医学专委会常委;大肠癌专委会委员

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