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从巴替利单抗获批临床,看免疫治疗进军宫颈癌

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近日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示,又一款免疫检查点抑制剂巴替利单抗(Balstilimab,PD-1抗体)获批临床,用于治疗晚期宫颈癌。

巴替利单抗是一款新型全人源单克隆免疫球蛋白G4(IgG4),旨在阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用,主要被开发作为单药疗法,以及联合抗CTLA-4疗法zalifrelimab(AGEN1884)治疗宫颈癌。

此次获批临床主要基于2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发表的一项II期临床研究。结果显示,在160例复发或转移性宫颈癌患者中,巴替利单抗单药治疗 客观缓解率(ORR)为14%,缓解持续时间(DOR)为15.4个月。

复发或转移性宫颈癌患者的预后很差,治疗选择也很十分有限。上述数据表明,巴替利单抗为这些患者带来的临床受益可观,值得进一步研究。

宫颈癌仍然是全球女性癌症死亡的首要原因之一,每年全世界有30多万女性死于宫颈癌。

在美国,2021年预计将有近1.4万名女性被诊断为浸润性宫颈癌,预计将有4000多人死亡。尽管在常规医学检查和HPV疫苗方面取得了进展,但宫颈癌仍然普遍存在。

早期宫颈癌的治疗基石为外科手术,局部晚期放化疗为标准治疗,而晚期宫颈癌则治疗手段有限,且5年生存率仅为16.9%,中位生存期不足1年,临床亟需新的治疗模式来提高疗效。

在免疫治疗席卷多数瘤种的今天,晚期宫颈癌免疫治疗进展如何?

单抗领域

PD-1单抗

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一款重磅PD-1抑制剂,通过阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合,激活T淋巴细胞,增强它们识别和攻击癌细胞的能力。

2018年6月,FDA批准帕博利珠单抗用于化疗期间或化疗后病情进展且PD-L1表达阳性(综合阳性评分[CPS]≥1)的复发或转移性宫颈癌患者。帕博利珠单抗也成为首个获批治疗晚期宫颈癌的PD-1抗体1

此次获批主要基于KEYNOTE-158研究。该研究入组了98例复发或转移性宫颈癌患者,并接受每三周一次的帕博利珠单抗(200mg)治疗。在77例(79%)PD-L1表达阳性的患者中,帕博利珠单抗取得了14.3%的ORR(95% CI:7.4% – 24.1%),完全缓解(CR)率为2.6%。

中位缓解时间尚未达到,有91%的患者缓解时间超过半年。在肿瘤PD-L1表达<1%的患者中,帕博利珠单抗没有显示出明显的疗效。

近日,帕博利珠单抗与含铂化疗联用(加或不加贝伐珠单抗)一线治疗复发/转移性宫颈癌的关键III期临床试验达到主要终点。中期分析显示,无论PD-L1状态如何,相比同类含铂化疗(加或不加贝伐珠单抗),这种组合疗法为患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)提供了有统计学意义与临床意义的改善。具体研究结果将在之后召开的医学会议上公布。

Cemiplimab

Cemiplimab是一款PD-1抑制剂,通过阻断PD-1与它的配体的结合,增强T淋巴细胞的抗癌免疫反应。在一项开放标签、多中心III期临床试验中2,含铂化疗后疾病进展的复发/转移性宫颈癌患者分别接受Cemiplimab或研究者选择的化疗治疗,结果显示,cemiplimab组的中位OS为12个月,化疗组为8.5个月(HR=0.69,p<0.001)。

在鳞状细胞癌亚组中,cemiplimab将患者的死亡风险减少了27%;而在腺癌亚组中,cemiplimab将患者死亡风险减少了44%。

卡瑞利珠单抗+法米替尼

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗,法米替尼是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。

2020ESMO年会上公布了卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗铂耐药的卵巢/输卵管/原发性腹膜癌和晚期宫颈癌的研究结果3。从2019年4月4日到2020年3月20日,共有19例经组织学确认且至少在经过一线及以上化疗后疾病复发或持续进展的晚期宫颈癌患者入组。

结果显示,中位随访时间为10.0个月,在15例患者中,有7例获得了确认的部分缓解(PR),另有2例未经证实。ORR为46.7%(7/15),疾病控制率(DCR)为80.0%(12/15)。7例缓解的患者中有6例仍在缓解,并且未达到中位缓解时间。

最常见的3/4级与治疗相关的不良事件(TRAE)为高血压、中性粒细胞减少症等,没有患者因TRAE而终止治疗。

结果显示,卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗复发铂耐药性晚期宫颈癌显示出令人鼓舞的活性和安全性。新的潜在治疗方案,也值得进一步探索。

信迪利单抗+安罗替尼

信迪利单抗是一款PD-1抑制剂,安罗替尼是一款多靶点小分子抗血管生成TKI。免疫治疗和抗血管生成联合具备治疗上的协同作用,不仅控制肿瘤血管的生成,使得血管正常化,还可以让更多的PD-1大分子单抗进入肿瘤微环境发挥作用,而且抑制VEGF(血管内皮生长因子)的同时,还可以上调PD-L1的表达,使免疫治疗药物发挥更大效力。

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,信迪利单抗联合安罗替尼治疗复发性晚期宫颈癌的临床研究结果公布4。该研究共入组42例至少接受过一次含铂化疗的复发性晚期宫颈癌患者,给予信迪利单抗联合安罗替尼治疗,39例可评估纳入疗效分析。

ORR高达56.4%(22/39),其中2例CR,20例PR。DCR高达94.9%。联合方案的中位起效时间为1.6月,目前中位PFS尚未达到。

初步的研究结果提示,信迪利单抗联合安罗替尼治疗复发转移性宫颈癌显示出有前景的疗效和安全性。

抗CTLA-4单抗——IBI310

IBI310是一种重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体注射液,能特异性结合CTLA-4,从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制,促进T细胞的激活和增殖,提高肿瘤免疫反应,达到抗肿瘤的效果。

IBI310联合信迪利单抗治疗二线及以上晚期宫颈癌的一项随机、双盲、对照的多中心II期关键临床研究正在进行中。此前I期临床研究的初步结果显示,该联合疗法安全性、耐受性良好。

双抗领域

PD-1/CTLA-4双抗——Cadonilimab(AK104)

Cadonilimab是PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物,是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。在宫颈癌、胃癌等多种肿瘤的研究阶段性初步资料显示,cadonilimab与PD-1联合CTLA-4单抗相比,毒性显著降低,具有明显的安全性和疗效优势。

目前,cadonilimab加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗,用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究正在进行中,这是中国首个一线宫颈癌双免疫疗法的III期临床研究。

PD-L1/TGF-β双抗——M7824

M7824是一种双功能融合蛋白,一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

2018 年 ASCO 年会上公布了 M7824 的多项临床研究进展,其中一项显示了 M7824在HPV阳性肿瘤治疗中的有效性。该研究招募了17例HPV相关癌症患者,包括肛门癌、宫颈癌和少数头颈鳞癌患者,其中12例患者有确定的 HPV 感染,使用不同剂量的M7824进行治疗。

在这12例确定HPV感染的患者中,一例患者肿瘤完全消失,4例患者肿瘤明显缩小,1例患者肿瘤稳定不进展,总体有效率高达41.7%。

抗体偶联药物(ADC)

Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin是一种靶向组织因子(tissue factor,TF)的ADC。TF在宫颈癌细胞上表达,可促进肿瘤生长、血管生成和转移。

II期innovaTV 204研究5共纳入101例复发/转移性宫颈癌患者,结果显示,tisotumab vedotin治疗的ORR为24%(95%CI:15.9-33.3%),其中CR率为7%(7例)、PR率为17%(17例)。

中位随访10个月后,中位DOR为8.3个月(95%CI:4.2-未达到)。中位PFS为4.2个月(95%CI:3.0-4.4),6个月的PFS率为30%(95%CI:20.8-40.1)。中位OS为12.1个月(95%CI:9.6-13.9),6个月的OS率为79%(95%CI:69.3-85.6)。最常见的治疗相关不良事件(≥20%)包括脱发、鼻出血等。

Tisotumab vedotin表现出了具有临床意义的持久缓解,并且安全性可控、可耐受。

小结

宫颈癌作为临床常见的妇科恶性肿瘤之一,在中国发病率呈逐年上升趋势。临床上,复发转移性宫颈癌治疗手段有限,患者预后不佳。免疫治疗在肿瘤领域不断取得突破性进展,其也成为复发难治性宫颈癌治疗的新选择,未来,免疫联合治疗将是趋势。

总之,恶性肿瘤免疫治疗浪潮中,宫颈癌患者没有被遗忘。免疫治疗也将改写晚期宫颈癌治疗现状,为患者带来更好的疗效。

参考文献:

1.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Previously Treated Patients with Recurrent or Metastatic Cervical Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS Greater Than or Equal to 1);

2.Phase 3 Trial of Libtayo® (cemiplimab) Monotherapy in Advanced Cervical Cancer Stopped Early for Positive Result on Overall Survival;

3.Famitinib malate plus camrelizumab for recurrent platinum-resistant ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer and advanced cervical cancer: An open-label, multicenter phase II study;

4.2021 ASCO Abstr5524;

5.https://seekingalpha.com/symbol/SGEN.

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