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重组人血管内皮抑制素联合免疫疗法长期用药,让局晚期鳞状NSCLC患者持久获益

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*仅供医学专业人士阅读参考

重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫的治疗方案为局晚期鳞状非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。

对于不可手术的局晚期非小细胞肺癌(NSCLC),同步放化疗是标准治疗选择,但疗效不尽如人意,临床对新疗法的需求迫切。非鳞状NSCLC常存在EGFR、ALK等敏感基因突变,可以从靶向治疗中获益;但鳞状NSCLC驱动基因突变率低,长期以来没有合适的靶向药物,主要依靠化疗,而化疗方案疗效有限,这类患者存在大量未被满足的治疗需求[1-3]

近年来局晚期NSCLC治疗进展迅速,临床围绕免疫联合、抗血管生成联合等等治疗方案的探索,为局晚期NSCLC开辟了全新的研究思路。免疫治疗存在有效率不高、获益人群有限、缺乏精准标志物等问题[4],基础研究显示,PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素具有协同作用,可显著抑制肿瘤生长,效果优于PD-1抑制剂单药治疗,以重组人血管内皮抑制素为代表的抗血管生成联合免疫治疗,有望改善局晚期鳞状NSCLC患者的预后[5]

本期“例例声辉”分享一例局晚期鳞状NSCLC伴淋巴结转移患者,应用重组人血管内皮抑制素联合信迪利单抗和化疗,获得部分缓解并持续缓解至今的治疗案例。

患者基本情况

患者,女,65岁,2019年10月以咳嗽起病,多为干咳,逐渐加重。

辅助检查:

2020年1月15日,胸部CT提示右肺下叶肺癌,右肺门及纵隔淋巴结转移。腹部、脑核磁未见明确转移病灶。2020年1月20日,骨扫描示右侧第8后肋放射性浓聚,首先考虑外伤所致。

病理检查:2020年1月16日,气管镜示右下叶支气管新生物。病理检查显示为(右肺下叶支气管)非小细胞癌,结合免疫组化,符合鳞状细胞癌。免疫组化:NapsinA(-), CK7(+), CK5(+), p63(+), TTF-1(-), CK(+), p40(+), ALK(Ventana)(-), PD-L1(22C3)(肿瘤细胞80%+)。

图1. 病理标本检查补充报告单

最终诊断

右肺下叶鳞状细胞癌伴右肺门及纵隔淋巴结转移(cT3N2M0,IIIB期),ECOG评分为1分。

治疗经过

2020年2月4日,患者开始接受抗血管生成药物+化疗+免疫检查点抑制剂的联合治疗,具体方案为重组人血管内皮抑制素(210mg 泵入 d1-5 Q3W)+白蛋白结合型紫杉醇(300mg 静滴 d1)+卡铂(400mg 静滴 d1)+信迪利单抗(200mg 静滴 d4),持续6个周期。

治疗2个周期后,CT显示右肺下叶肺癌、右肺门及纵隔淋巴结转移、右侧胸腔积液,病灶较前相仿,疗效评估为疾病稳定(SD)。治疗4个周期后,CT显示病灶较前略好转,右侧胸腔积液较前消失,疗效评估为SD。治疗6个周期后,CT显示病灶范围较前明显缩小,疗效评估为部分缓解(PR)。

图2. 重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫检查点抑制剂治疗过程中的CT检查结果

2020年3月2日至2021年3月6日的鳞癌抗原(SCC)、细胞角蛋白19(CYFRA21-1)、癌胚抗原变化如下图所示。

图3. SCC、CYFRA21-1、癌胚抗原的变化趋势图

2020年7月8日,患者开始接受抗血管生成药物+免疫检查点抑制剂的维持治疗,具体用药为重组人血管内皮抑制素(210mg 泵入 d1-5 Q3W)+信迪利单抗(200mg静滴 d1),持续6个周期后,疗效评估仍为部分缓解(PR)。

2020年8月24日至2020年9月27日,患者接受放疗,具体剂量为:右肺病灶65Gy,纵隔肿大淋巴结60Gy,右肺门及纵隔淋巴结引流区50Gy。放疗后的肺部CT显示,病灶较前片好转。维持治疗过程中的肺部CT显示,病灶较前大致相仿,右肺新发炎性病变,考虑放射性肺炎可能性大。患者接受维持治疗至今。

图4. 放疗前后和维持治疗中CT检查结果

病例提供专家简介

张国庆 教授

解放军总医院第一医学中心肿瘤内科副主任医师,博士

研究方向为肺癌、食管癌、头颈部恶性肿瘤的免疫治疗、精准靶向治疗以及多学科综合治疗

CSCO黑色素瘤青年委员会常务委员

CSCO黑色素瘤专家委员会委员

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员

中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员

北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会委员

专家点评

在局晚期NSCLC的治疗领域,免疫联合治疗占据重要地位,但免疫治疗的最佳搭档目前仍未确定,双免疫治疗、免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗等等方案层出不穷。多项临床前研究显示,重组人血管内皮抑制素可以诱导肿瘤血管正常化,改善肿瘤免疫微环境,促进抗肿瘤免疫应答,与PD-1抑制剂联合使用可显著减缓肿瘤生长速度,可能会起到1+1>2的效果[6-9]

此外,重组人血管内皮抑制素还能全方位发挥抗血管生成的作用,重塑肿瘤异常的脉管系统、降低血管通透性,减少恶性浆膜腔积液的产生[10]

本例局晚期肺鳞癌患者一线采用重组人血管内皮抑制素联合化疗+免疫治疗,可能由于免疫治疗的起效时间偏慢,治疗2周期后的疗效并不显著,在继续用药至4周期、6周期后,患者获得了显著的疗效,胸腔积液消失,最后患者接受重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗的维持治疗,持续缓解至今。

图5. 患者治疗经过

对于抗血管药物联合PD-1的维持治疗,一项评估在完成4周期一线含铂化疗无进展的NSCLC患者转化为纳武利尤单抗单药或联合贝伐珠单抗维持治疗疗效和安全性的研究显示,联合维持治疗组中位PFS为37.1周,显著优于免疫单药维持治疗(鳞癌中位PFS为16周、非鳞癌的中位PFS为21.4周),联合治疗组1年OS率为75%,且安全性耐受良好[11]

本例患者在一线治疗取得PR的基础上,采用PD-1单抗联合重组人血管内皮抑制素进行维持治疗,持续获益至今,从真实世界角度看到了该联合方案作为维持治疗的潜在可能。

维持治疗期间进行局部放疗,多项研究证实放疗联合重组人血管内皮抑制素治疗局晚期NSCLC可以展现出良好的疗效和安全性[12-14]。对于局晚期NSCLC的维持治疗,虽有机遇,但挑战重重,期待重组人血管内皮抑制素联合免疫、放疗在局晚期NSCLC维持治疗领域的进一步探索,为局晚期NSCLC患者带来更多获益。

参考资料:

[1] Auperin A Le Pechoux C Rolland E et al. Meta-analysis of concomitantversus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lungcancer [J] . J Clin Oncol,2010,28(13):2181-2190.

[2] Curran WJ Jr Paulus R Langer CJ et al. Sequential vs. concurrentchemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancerrandomized phase Ⅲ trial RTOG 9410 [J] . J Nat CancInstit,2011,103(19):1452-1460.

[3] Vansteenkiste J De Ruysscher D Eberhardt WE et al. Early and locallyadvanced non-small-cell lung cancer NSCLC ESMO clinical practice guidelines fordiagnosis treatment and follow-up [J] .Ann Oncol,2013,24 Suppl 6:vi89-98.

[4] 吴凤英, 周彩存. 肺癌免疫治疗的现状和未来展望[J]. 中国肿瘤外科杂志 2020年12卷3期, 185-187页, CA,2020.

[5] 姜运峰,董晓鹏,赵小刚.PD-1单克隆抗体联合血管内皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗肿瘤效应[J].山东大学学报(医学版),2018,56(09):11-16.

[6] Pan JH, Zhu S, Huang J, et al. Monitoring the Process of Endostar-InducedTumor Vascular Normalization by Non-contrast Intravoxel Incoherent MotionDiffusion-Weighted MRI[J]. Frontiers in oncology, 8:524.

[7] Guo H, Liu Y, Gu J, et al. Endostatin inhibits the growth and migrationof 4T1 mouse breast cancer cells by skewing macrophage polarity toward the M1phenotype[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2016, 65(6): 677-688.

[8] 姜运峰,董晓鹏,赵小刚.PD-1单克隆抗体联合血管内皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗肿瘤效应[J].山东大学学报(医学版),2018,56(09):11-16.

[9] Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combinedimmunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.

[10] Limaverde-Sousa G,Sternberg C,Ferreira CG. Antiangiogenesis beyond VEGFinhibition: a journey from antiangiogenic singletarget to broad-spectrum agents[J].Cancer Treat Rev,2014,40 ( 4) : 548-557.

[11] Rizvi NA, Antonia SJ, Shepherd FA, et al. Nivolumab (Anti-PD-1;BMS-936558, ONO-4538) maintenance as monotherapy or in combination withbevacizumab (Bev) for non-small cell lung cancer (Nsclc) previously treatedwith chemotherapy. INT J RADIAT ONCOL,2014,90(5):S32.

[12] Shu-Ling Zhang , Cheng-Bo Han , Li Sun,et al.Efficacy and safety ofrecombinant human endostatin combined with radiotherapy or chemoradiotherapy inpatients with locally advanced non-small cell lung cancer: a pooledanalysis[J]. Radiat Oncol, 2020 Aug 24, 15(1):205.

[13] Yong Bao, Fang Peng, Qi-Chao Zhou, et al.Phase II trial of recombinanthuman endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patientswith stage III non-small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2015 Feb,114(2):161-6.

[14] Zhai Y, Ma H, Hui Z, et al. HELPER study: A phase II trial of continuousinfusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin andradiotherapy for treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer[J]. Radiotherapy and Oncology, 2019, 131:27-34.

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