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晚期非小细胞肺癌一线免疫方案大爆发:单药、联合、双免各显其能丨金陵肺癌专家带你看2021ASCO

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*仅供医学专业人士阅读参考

晚期非小细胞肺癌免疫治疗方案有据可循。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月4日至8日在线上举行,作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一,每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。

“金陵肺癌专家团带你看2021 ASCO”邀请南京大学医学院附属金陵医院的专家团队,从不同角度对肺癌重磅研究进行精彩解读,传递前沿动态。

在此,东部战区总医院吕镗锋教授、张方教授,为大家带来“晚期非小细胞肺癌一线免疫方案大爆发,单药、联合、双免各显其能”的分享,“医学界”择其要点,以飨读者。

在今年的ASCO大会上,免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究,分别是尼达尼布+多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者(摘要号:9033)、帕博利珠单抗(K药)+二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药(摘要号:9073)和卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)(摘要号:e21051)。那么,晚期肺癌一线免疫治疗有哪些新进展?

Abstract 9000:Checkmate9LA 2年数据更新

在2021年的ASCO大会上,涉及到晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线免疫治疗方案的研究包括Abstract 9000、Abstract 9001、Abstract 9016、Abstract 9034、Abstract 9060、Abstract 9085、Abstract e21072、Abstract 9038、Abstract 9091、Abstract 9085、Abstract 9059、Abstract 9102。那么,这些研究代表了晚期NSCLC一线治疗的哪些探索方向呢?且看接下来的盘点。

在既往所发表的CheckMate 9LA 的Ⅲ期随机对照研究的结果中,对于无EGFR、ALK基因突变的转移性NSCLC中,一线使用纳武利尤单抗(NIVO)+伊匹木单抗(IPI)联合2个周期的化疗相比标准的4个周期的化疗,显著提高了患者的总生存(OS)、无进展生存期(PFS)以及客观缓解率(ORR)。在此,主要对该研究进行了2年随访之后的疗效和安全性数据予以更新,观察患者是否能够持久获益,并且对由于使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗出现治疗不良反应而导致研究中断患者的事后疗效予以分析。

CheckMate 9LA研究设计

2年随访时间中患者的后续治疗情况

1.所有随机人群的2年中位OS更新:NIVO+IPI+化疗组更优,脑转移患者可用

在2年的随访时间中,NIVO+IPI+化疗组和化疗组的中位OS分别为15.8个月和11.0个月,P=0.72(0.61-0.86),两组1年的OS率分别为63%vs47%,2年的OS率分别为38%和26%。在2年随访时间之后,患者的中位OS时间相比中期分析时候更长。

在亚组分析中显示脑转移患者的OS获益趋势明显,提示NIVO+IPI+化疗一线治疗方案对于脑转移患者可行。此外,吸烟的患者相比不吸烟的患者更能从NIVO+IPI+化疗方案中获益。

所有随机人群2年OS更新

2年随访时间之后的OS亚组分析

2.2年随访后的PFS、ORR和DOR:NIVO+IPI+化疗组更高、更长

在2年的随访时间中,NIVO+IPI+化疗组和化疗组的中位PFS分别是6.7个月和5.3个月[风险比(HR)为0.67(0.56-0.79)],1年和2年的PFS率分别为33% vs 19%和20% vs 8%;两组的ORR分别为38.0%(137例)vs 25.4%(91例),两组的中位缓解持续时间(DoR)分别为13.0个月vs 5.6个月,1年和2年持续出现治疗反应的患者比例分别为52% vs 24%和34% vs 12%。

2年随访后的PFS、ORR和DOR

3.探索性研究结果:不同PD-L1表达情况患者的有效性不同

研究结果如图所示,提示在临床治疗之前需要进行PD-L1的检测。

2年随访后的探索性研究结果

4.安全性结果:NIVO+IPI+化疗组治疗相关不良反应发生率更高,但是停药比例不高

在2年的随访时间之后,任何级别以及≥3级不良反应,NIVO+IPI+化疗组和化疗组分别为92例vs 88例和48例vs 38例。两组因治疗相关不良反应导致的停药患者数,在任何级别以及≥3级不良反应中分别为17例vs 6例和14例vs 3例。NIVO+IPI+化疗组的治疗不良反应主要出现在前两个疗程。

2年随访后的两组安全性结果

5.因NIVO+IPI+化疗组不良反应而停药患者的疗效结果

在事后分析中,此类患者的中位OS为27.5个月,2年OS率为54%,ORR为51%(31例),在治疗中断后的中位DoR为14.5个月,1年后维持治疗反应的患者比例为56%。表明虽然治疗中断,但是,NIVO+IPI+化疗的治疗方案能让患者持续获益。

因NIVO+IPI+化疗组不良反应而停药患者的疗效结果

总之,研究结果显示,即使是在2年的随访时间之后,NIVO+IPI+化疗的治疗方案相比单纯化疗,在生存获益和疗效获益上均更优,而且能让患者持续获益。该方案或可成为晚期NSCLC一线治疗的选择。

Abstract 9001:化免联合vs免疫单药一线治疗PD-L1 1%~49%晚期NSCLC,孰优孰劣?

一直以来,对于无驱动基因突变的晚期/转移性的NSCLC,在进行分子和PD-L1免疫组化检测后显示PD-L1表达为 1%~49%的患者,究竟选择免疫联合化疗还是单纯免疫治疗颇存争议。因此,来自美国食品药品监督管理局(FDA)的Oladimeji Akinboro教授团队设计了该研究。

从FDA已经批准的用于无驱动基因突变且PD-L1表达为 1%~49%的晚期/转移性NSCLC的化疗联合免疫和单纯免疫的随机对照研究中汇集数据。通过对研究方案进行筛选,最终化疗联合免疫组为639例患者,单纯免疫组为529例患者。

研究设计

所纳入的研究一览

研究流程

1.PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的OS和PFS结果:化疗联合免疫组更高

对于PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者,化疗联合免疫和单纯免疫治疗,患者的中位OS分别为21.4个月和14.5个月,HR(95%CI)为0.68(0.52,0.90)。PFS结果亦是如此,两组的中位PFS为7.7个月vs 4.2个月,HR(95%CI)为0.60(0.48,0.76)。

PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的OS结果

PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的PFS结果

2.PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的OS亚组分析结果

对于PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者,OS亚组分析结果显示,对于75岁以上人群,并不太能从化疗联合免疫中得到OS获益。此外,ECOG评分为1的患者相比评分为0的患者更具获益趋势。

PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的OS亚组分析结果

3.PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的PFS亚组分析结果

对于PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者,PFS亚组分析结果显示,不吸烟人群更能从化疗联合免疫中得到PFS获益,此外,75岁以上患者亦难从化疗联合免疫中得到PFS获益。

PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者的PFS亚组分析结果

总之,这是一个回顾性的临床研究,存在一定的偏倚,亦未对安全性结果进行分析。不过,对于年龄在65~74岁之前,ECOG评分为1的PD-L1表达为 1%~49%NSCLC患者,更能从免疫联合化疗的方案中得到OS、PFS获益,但是并不能认为对于75岁以上人群,使用免疫联合化疗相比单纯免疫治疗疗效更差。

Abstract 9016:Checkmate227 4年生存率再次更新数据

Checkmate227研究入组的为未经系统治疗亦无驱动基因突变的晚期/复发的NSCLC,对于合并脑转移的患者,亦未对脑转移进行治疗。患者根据PD-L1的表达情况,划分为PD-L1≥1%(1189例)和PD-L1<1%(550例)两组,再将两组患者按照1:1:1的比例随机分入NIVO+IPI、化疗和NIVO组。

Checkmate227研究设计

1.总生存数据:PD-L1≥1%人群的腺癌患者、PD-L1≥50%的总体患者以及PD-L1<1%人群的鳞癌患者的OS获益更明显

在非鳞NSCLC患者中,NIVO+IPI组的OS获益更大[NIVO+IPI vs化疗HR(95%CI)0.81(0.67-0.99)]。在PD-L1≥50% 的人群汇总,NIVO+IPI组相比而言,总体获益更为明显,NIVO+IPI组、NIVO组、化疗组3年和4年的OS率为43% vs 36% vs 26%和37% vs 26% vs 20%[NIVO+IPI vs 化疗HR为0.66(0.52-0.84)。

在PD-L1<1%人群中,鳞癌患者使用NIVO+IPI的OS获益更大[NIVO+IPI vs化疗HR(95%CI)0.53(0.34-0.84)]。

PD-L1≥1%人群的OS结果

PD-L1≥50%人群的OS结果

PD-L1<1%人群的OS结果

1.DoR时间:PD-L1≥50% 的人群使用NIVO+IPI治疗最长

对于DoR而言,PD-L1≥1%、PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群,使用NIVO+IPI治疗后的中位DoR时间分别为23.2个月(95%CI:15.5-33.9)、31.8个月(95%CI:20.7-51.2)和18.0个月(95%CI:12.4-33.2)。

4年随访之后的DoR结果

2.因NIVO+IPI毒副反应中断治疗患者的疗效结果

事后分析中显示,PD-L1≥1%的人群中有66例患者(17%)因NIVO+IPI的毒副反应而导致治疗中断,而此类人群3年和4年的OS率均高于所有使用NIVO+IPI的随机化人群,分别为48%vs33%和44%vs29%,中位OS为30.6个月,ORR为53%(35例),中断治疗的中位DoR位52.6个月,而在中断治疗之后具备治疗反应超过3年的患者为53%。

因NIVO+IPI毒副反应中断治疗患者的疗效结果

总之,此次Checkmate227研究4年OS结果的更新,为晚期NSCLC一线治疗使用NIVO+IPI再添力证,在PD-L1≥1%和PD-L1<1%的人群中使用NIVO+IPI vs化疗患者的4年OS率分别为29%vs18%和24%vs10%,而且,在PD-L1≥1%的人群中,即使NIVO+IPI的治疗中断,仍然有半数左右的患者具备超过3年的治疗反应。

壁报Abstract 9034+Abstract 9060+ Abstract 9085: 汇总小结

Abstract 9034显示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗(卡铂+培美曲赛)治疗非鳞NSCLC的ORR为35.71%,1年PFS和OS分别为55.27%和82.90%,不过3例患者出现死亡,在临床使用该方案时应该慎重;

Abstract 9060显示PD-1/CTLA-4双抗+化疗一线治疗NSCLC,中位PFS达到5.9个月(95%CI:5.3;8.7),中位OS尚未达到,12个月和15个月的OS率均为74.9%,ORR超过50%,疾病控制率(DCR)为87.7%,该方案对于PD-L1≥1%和鳞癌患者疗效更为突出;

Abstract 9085显示Cemiplimab单药一线治疗NSCLC,控脑效果可观,使用Cemiplimab单药治疗的脑转移患者,中位OS为18.7个月,中位PFS为10.4个月,ORR为41.2%。特别是对于PD-L1≥50%且基线脑转移状态稳定的患者,Cemiplimab单药更为明显。

Abstract e21072研究:Penpulimab联合安罗替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC

这是来自国内的上海胸科医院韩宝惠教授团队的研究,Penpulimab是直接针对PD-1的人源的IgG1单克隆抗体,其特异之处在于可消除受体Fc片段介导的ADCC或CDC效应,

具有抗原-抗体的结合-解离速率慢、受体占用率高的特点,而安罗替尼作为多靶点的TKI抑制剂,在ALTER0303的Ⅲ期研究中显示可以显著延长晚期NSCLC的总生存,那么,两者联合究竟如何呢,这就是本研究的议题。

截至2021年1月13日,研究一共纳入了26例无驱动基因突变的IIIB/IIIC/IV的非鳞NSCLC患者,予以Penpulimab(200mg Q3W)联合安罗替尼(12mg QD)治疗,中位治疗持续时间为3.5个月。

研究结果显示最终21例患者至少有1处可评估的肿瘤病灶,ORR为57.1%,DCR为90.5%,中位PFS尚未达到,11例出现治疗反应的患者具备持续的疗效。在安全性方面,在53.8%的患者中出现治疗相关不良反应(TRAEs),总体可控。

总之,对于局部晚期/转移性NSCLC,在一线治疗采用Penpulimab联合安罗替尼,具备明确的疗效且安全可控,或可为局部晚期/转移性NSCLC提供去化疗的解决方案。

Abstract 9038: KEYNOTE598研究-对于PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者使用帕博利珠单抗(pembro)+IPI与pembro+安慰剂的患者生活质量对比性研究

在KEYNOTE598的Ⅲ期研究中,对于无驱动基因突变的PD-L1 TPS≥50%的未经治疗的转移性NSCLC患者,pembro+IPI相比pembro+安慰剂并不能延长患者的OS和PFS,而且,不良反应的发生率更高。在此,主要对该研究中的患者汇报的结果(PRO)予以报道。

研究结果显示,截至2020年9月1日,对于KEYNOTE598研究中的PRO部分,pembro+IPI和pembro+安慰剂分别入组了280例患者。结果显示,两组随访期间的平均QLQ-C30 全球健康状态/生活质量(GHS/QoL)分数相似,而且,两组从基线到第18周的最小二乘(LS)平均值(95%CI)GHS/QoL 均有改善[pembro+IPI:3.7(0.9-6.5);pembro+安慰剂:4.1(1.4-6.9)],组间无显著差异。

咳嗽、胸痛、呼吸困难的中位消除时间(TTD),在pembro+IPI尚未达到,而pembro+安慰剂为20.0个月。

总之,对于无驱动基因突变的PD-L1 TPS≥50%的未经治疗的转移性NSCLC患者,pembro+IPI和pembro+安慰剂的治疗方案,所带来的健康相关QoL和TTD并不存在显著差异。

Abstract 9091: 对于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者一线使用帕博利珠单抗的真实世界的研究:法国双视的多中心研究-ESCKEYP研究

该研究旨在明确对于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者,在真实世界一线使用pembro的疗效结果。

结果显示,研究一共纳入了33个中心的845例患者,截至2020年12月31日,对于可评估的783例患者而言,完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展的患者比例分别为4.7%、42.6%、24.1%和28.6%,588例(69.6%)的患者中断了pembro的治疗,390例(66.4%)出现了首次的疾病进展,其中320例患者(82.1%)接受了二线治疗,主要为含铂化疗(90.6%)。

在经历了中位25.8个月的随访之后,中位PFS和中位OS分别为8.2个月和22.6个月,6、12、18个月的生存率为76.8%、64.8%和54.3%。48%的患者出现了835例次不良反应。

总之,尽管患者的筛选并非那么严格,但是pembro作为单药在患者肿瘤缩小、PFS、OS上与之前关键的临床试验相似。

Abstract 9085: 对于驱动基因突变的NSCLC患者采用化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的探索-来自加利福利亚大学肺癌的回顾性研究

加利福利亚大学的研究者,回顾了具备驱动基因突变的NSCLC患者,采取化疗和化疗+免疫检查点抑制剂治疗的研究结果,并予分析。

结果显示,研究一共纳入了125例患者,采用化疗和化疗+免疫检查点抑制剂治疗的分别为70例和55例,两组中位PFS分别为225天和219天(HR 1.07, P=0.72574),中位OS分别为555天和553天(HR 0.80, P=0.38655)。

各组中,仅有KRAS突变组和现在/既往吸烟患者的化疗+免疫检查点抑制剂治疗的中位PFS在数值上长于化疗组。

研究结果

总之,对于驱动基因阳性的NSCLC,采用免疫检查点抑制剂+化疗相比化疗,在总体人群中并不能带来生存获益。

Abstract 9059:对于 PD-L1 ≥50%的合并脑转移的晚期NSCLC患者采用Cemiplimab作为一线治疗的探索-EMPOWER-Lung 1亚组分析结果

在Ⅲ期的EMPOWER-Lung 1研究中,对于PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC患者,Cemiplimab相比化疗,给患者带来显著的生存获益和可接受的安全性。

值得注意的是EMPOWER-Lung 1研究中,基线时即具备脑转移的患者,这些患者在临床试验中的代表性不足,不过,在已发表的单队列研究探索性分析中表明,免疫治疗对这一患者群体有益。在此,研究者对EMPOWER-Lung 1研究中合并脑转移患者群体进行分析。

研究结果显示,在随机分组之前,一共有68/563例患者在基线时具备稳定的脑转移,按照1:1被随机分入Cemiplimab组和化疗组,具备类似的中位随访时间。

根据独立审查委员会的研究,Cemiplimab组和化疗组患者中位OS 18.7个月vs11.7个月,中位PFS10.4个月vs5.3个月,ORR为41.2%vs8.8%。在治疗过程中,2例(5.9%)和4例(11.8%)采取Cemiplimab和化疗治疗的患者出现中枢神经系统进展,9例(26.5%)和15例(44.1%)采取Cemiplimab和化疗治疗的患者出现中枢神经系统外的进展。

EMPOWER-Lung 1研究脑转移亚组分析结果

总之,研究结果显示,对于PD-L1 ≥50%的合并脑转移的晚期NSCLC患者,一线治疗采用Cemiplimab相比化疗,给患者带来更多的OS、PFS和ORR获益。对于此类患者,Cemiplimab或可成为优选治疗。

Abstract 9102: 对于≥65岁的晚期肺鳞癌患者,替雷利珠单抗+化疗相比化疗作为一线治疗的探索-RATIONALE307研究

众所周知,替雷利珠单抗是一种人源化的单克隆抗体,对PD-1具有高度的亲和力和特异性,在晚期肺癌中展示出了抗肿瘤活性。

对此,研究者进行了一项Ⅲ期、多中心、随机开放标签的研究(NCT03594747),以评估替雷利珠单抗联合化疗在晚期鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性,正如此前报道,替雷利珠单抗能显著改善PFS,并且显著降低进展风险。在此,研究对65岁及以上人群的亚组分析结果予以报道。

研究结果显示,一共有127例≥65岁的晚期肺鳞癌患者进入了随机研究(A组替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂;B组替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+化疗;C组紫杉醇+卡铂)。

不论是PFS、ORR,A、B两组均高于C组。在安全性方面,三组≥3级的TRAEs分别为33例(84.6%)、44例(84.6%)和28例(82.4%),这些安全性结果与≥18岁人群组相似。

研究结果

总之,免疫联合化疗可以作为晚期NSCLC鳞癌患者中各类人群的一线治疗方式。

专家简介

吕镗烽 教授

  • 东部战区总医院呼吸科副主任,博士研究生导师

  • 美国德州理工大学访问学者

  • TLCR杂志副主编

  • 中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

  • 中华医学会呼吸分会慢阻肺联盟委员

  • CSCO临床数据专业委员会委员

  • 中国肺癌防治联盟预防委员会委员

  • 中国肺癌防治联盟青年委员会委员

  • 江苏省医学会呼吸分会委员兼学术秘书

  • 江苏省医师协会呼吸分会委员

  • 江苏省医师协会呼吸分会肺癌学组副组长

  • 江苏研究型医院学会肺结节与肺癌MDT专委会常委

  • 江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员

  • 江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书

  • 肿瘤学年鉴(中文版)秘书

张 方 教授

  • 留美医学博士后,东部战区总医院呼吸内科副主任医师

  • 南京大学医学院副教授,硕士导师

  • Mayo Clinic客座教授

  • 美国Duke大学医学研究中心级访问学者

  • 江苏省“333”人才工程培养对象

  • 南京军区122人才工程培养对象

  • 中华医学会变态反应学分会呼吸过敏学组委员

  • 江苏省医学会呼吸内科分会哮喘学组委员

  • 以肺部肿瘤、哮喘以及肺部感染为主要研究方向,在肺癌诊治、难治性哮喘和重症感染救治方面有着丰富的临床经验。主持研究国家自然科学基金面上项目3项,发表SCI论文10 余篇,国内核心统计源期刊论文50余篇,获得全军科技进步三等奖1项。2012年荣获刘 志红青年医学奖

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