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中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果(1960—2020)

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石远凯, 孙燕. 中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果(1960—2020)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(6):696-706. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210218-00139.

中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果(1960—2020)

石远凯 孙燕

国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室100021

通信作者:孙燕,Email: suny@cae.cn;石远凯,Email: syuankai@cicams.ac.cn

摘要】内科肿瘤学是以药物治疗为特征的学科,不断研发高效、低不良反应的抗肿瘤新药是发展肿瘤内科治疗的前提。临床试验是新药从研发到应用不可或缺的重要环节,决定着药物研发的成败。中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年,2008年以来发展迅速。

在国家政策引导和激励下,社会各界共同参与,中国抗肿瘤新药研发已经从仿制向原始创新转变。中国自主研发的抗肿瘤新药得到国际上的广泛认可,越来越多的国产抗肿瘤新药上市,造福了中国恶性肿瘤患者。

文章回顾了1960—2020年中国抗肿瘤新药临床试验的发展历程以及60年间取得的主要成果。深入了解历史将有助于我们在实施“健康中国”战略时牢记使命、掌握方向,取得更大成果。

主题词】肿瘤;新药;临床试验;临床试验质量管理规范

基金项目:重大新药创制科技重大专项(2017ZX09304015);中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-001)

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210218-00139

临床肿瘤学是一门从事肿瘤防治研究的学科。近百年来,随着肿瘤发病率的逐渐升高,肿瘤成为一类严重威胁人类健康的多发病、常见病。随着肿瘤学科迅速发展,临床肿瘤学是当前受到广泛关注的重要研究领域之一。

内科肿瘤学是临床肿瘤学的重要组成部分,肿瘤内科是以内科肿瘤学为基础、以药物治疗为特征的学科,不断研发高效、低不良反应的新药是发展肿瘤内科治疗的前提。

新药研发是一个庞大的系统工程,其中临床试验是新药从研发到应用不可或缺的重要环节,决定着药物研发的成败。中国医学科学院肿瘤医院内科从1960年开始进行抗肿瘤新药临床试验,到2020年已经整整60年。中国抗肿瘤新药经历了从无到有,由小到大,从仿制走向创新的发展历程。

但是,前进的道路并不平坦。随着分子生物学的发展,抗肿瘤新药的开发成为最富成果的热门课题。深入了解我国抗肿瘤新药临床试验60年来的发展历程,有助于我们在实施“健康中国”战略时牢记使命、掌握方向,取得更大成果。

一、前言

1.中国近代临床肿瘤学的发展:早在古希腊和我国殷代就有关于肿瘤的记载,但在人类几千年的历史长河中,肿瘤却曾一直被认为是罕见病。20世纪60至80年代,中国恶性肿瘤发病率和死亡率迅速增高,很快就成为威胁人类健康最主要的慢性非传染性疾病之一。

在此期间,各省陆续建立了防治肿瘤的专科医院,但并没有遏制肿瘤发病率继续增高的趋势。GLOBOCAN研究结果显示,2020年中国新发恶性肿瘤病例约456.9万例,死亡病例约300.3万例,中国恶性肿瘤新发和死亡病例均居世界首位。

我国近代临床肿瘤学的发展以1933年北平协和医院外科成立肿瘤组开始,只有80多年的历史。新中国建国初期,从事这一学科的专家仅有20~30位,其中包括放射诊断兼做放射治疗和妇科以镭治疗子宫颈癌的专家,单独从事肿瘤诊疗的寥寥几位。

建国第8年,党中央敏锐地觉察到世界各国恶性肿瘤发病率有明显增高的趋向,恶性肿瘤防治在卫生工作中的地位越来越重要,遂将正在筹建的国际医院改成肿瘤专科医院,这就是现在的国家癌症中心,即1958年开院的中国医学科学院肿瘤医院。

那时条件十分简陋,几位元老克服各种困难,尽毕生之力发展我国临床肿瘤学事业。CSMTV临床频道《时间的记忆》中记录了他们的献身精神和杰出贡献。

中国医学科学院肿瘤医院创建初期,为开展多学科综合治疗,时任中国医学科学院肿瘤医院顾问的金显宅、院长吴桓兴和书记兼副院长李冰3位领导开展了一项具有历史性意义的论证:什么是我国临床肿瘤学发展的模式?这决定了影响深远、以人为本的多学科综合治疗(简称综合治疗)模式。

在3位领导的指导下,肿瘤内科治疗单位化疗组于1959年建立,1965年正式改称内科,这是我国第1个肿瘤内科治疗单位。金显宅是外科肿瘤学专家,吴桓兴是放射肿瘤学专家,李冰是外科医师,他们已经认识到,作为全身治疗手段的内科治疗在肿瘤综合治疗中不可或缺的地位和发展前景。

内科治疗在改革开放40多年来发展迅速。由于分子生物学的显著进步,进入21世纪以来,分子靶向治疗迅猛发展;近年来现代免疫治疗进入临床实践,肿瘤内科治疗成为临床医学中最活跃的研究领域。2006年世界卫生组织(WorldHealth Organization, WHO)将肿瘤定位为“可控慢性疾病”,内科治疗更加受到广泛重视。

2.抗肿瘤新药发展的历程:1946年AlfredGilman和FrederickS.Philips总结了β-氯乙胺药物(卤代烷基胺、氮芥)的化学、药理、毒理和动物实验结果,同年国外学者发表了盐酸氮芥治疗淋巴肉瘤和白血病等患者的临床疗效,是近代肿瘤化学药物治疗的里程碑。

20世纪50年代末根据一定设想合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶进入临床,60年代上市的顺铂和阿霉素,70至80年代上市的紫杉醇和三苯氧胺都是肿瘤化学治疗迅速发展的重要标志。

联合化疗策略和用药时机(术前新辅助化疗、术后辅助化疗和同步化放疗等)的进步使得内科治疗成为与手术、放射治疗并列在综合治疗中不可或缺的治疗手段,在一定程度上提高了患者的治愈率。

进入21世纪,伊马替尼在2001年被美国食品药品监督管理局(Foodand Drug Administration, FDA)批准治疗BCR-ABL融合基因阳性的慢性粒细胞白血病,2002年被批准治疗晚期胃肠间质细胞瘤,是第1个进入临床的小分子靶向治疗的药物,在分子靶向治疗的发展史上具有里程碑意义。

2002年表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)吉非替尼在日本上市,2004年厄罗替尼在美国上市,被批准用于既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer, NSCLC),标志着一个时代的开始。

临床上常用的药物除了前述作用于细胞膜内、抑制酪氨酸激酶磷酸化的TKIs之外,CD20单抗(利妥昔单抗)、人表皮生长因子受体2 (humanepidermal growth factor receptor 2, HER-2)单抗(曲妥珠单抗)、EGFR单抗(西妥昔单抗)、血管内皮生长因子抑制剂(贝伐单抗)和多靶点激酶抑制剂等,已经广泛应用于临床,且每年都有多种新药上市。

这些靶向治疗药物提高了多种肿瘤的治疗疗效。21世纪是免疫治疗飞速发展的时代,其中发展速度最快的是针对程序性死亡受体1(programmedcell death protein 1, PD-1)及其配体(programmedcell death-ligand 1, PD-L1)的单克隆抗体。

PD-L1是肿瘤细胞释放抑制、麻痹免疫细胞的“锁”,而PD-1/PD-L1抑制剂就是为了打开这个“锁”,释放人体的免疫活性来抑制肿瘤的发展,成为抗癌药物发展的又一个里程碑。

目前中国共有8款PD-1/PD-L1抑制剂上市,且其他多个PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究正在进行中,使人们对肿瘤治疗的未来充满了期待。

总的来说,内科治疗包括化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等,已经成为当前最活跃的研究领域。

二、中国抗肿瘤新药临床试验的发展历程与科学方法的建立

1.药品管理法颁布以前药物临床试验的状况:自古以来人类在与各种疾病斗争中自然产生的防病、治病药物一直缺乏统一的科学管制。1930年FDA成立是近代食品、药品正式纳入政府管理的开端。

中国从中华民国以来药品生产销售和临床应用都是分开管理的,新中国成立后,1978—1998年国家药品监督管理局成立之前,药品生产由国家医药管理局管理,新药注册、临床研究与应用则由卫生部药政局管理。

1984年9月20日,中华人民共和国主席令第十八号公布,自1985年7月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》,是中国对药品正式开始管理的大法,由卫生部药政局组织药品审评委员会具体执行。

1985年以前,新药临床研究似乎没有法定的管制程序。例如,1960年我们通过中国进出口公司样品室无偿得到ASTA公司送来的Endoxan(环磷酰胺,商品名:癌得星)注射剂和片剂,需首先交给药房清点入库,然后再开处方领取。随后,通过同样的途径,氟尿嘧啶和Degranol(甘露醇氮芥)均是如此处理的。

这一时期的历史教训主要有:(1)药品需要严格管理,否则伪劣、质量差的药品会危害人类健康。由于缺乏科学的管理,1958—1960年间和1966—1976年间,假药和有些不科学的“疗法”浮出水面。

但这种情况并不是我国独有,20世纪80年代初,美国国会曾经指定美国国家癌症研究所对在民间应用的“抗癌药”Laetrile(苦杏仁苷,维生素B17)进行临床验证,后经过6家单位的多中心临床研究证实该药并无疗效。(2)什么是有效在当时成了主要问题。

是患者说好就是好,还是一定要有科学指标,有效要不要持续一定时间,要不要把生活质量纳入疗效指标,远期生存才是硬指标等观点不断被提出。与时俱进的科学临床试验方法,才能回答这些问题。相关部门尽早出台科学有效的药品管理法规迫在眉睫。

2.药品管理法颁布后的第1个10年和药品审评委员会的建立:1983年中华人民共和国卫生部药政局在全国建立了45个临床药理基地,中国医学科学院肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心被卫生部认证为第1批抗肿瘤药物临床药理基地。

中华人民共和国卫生部药政局委托北京大学临床药理研究所李家泰教授定期组织临床药理学习班,并开始组织药品审评委员会对全国研制和进口的新药进行审评。李家泰教授主编了我国第1部专著《临床药理学》(人民卫生出版社,1991年第1版,1998年第2版)。

由于全体委员统一审评实施的困难,药品管理法颁布以后开始分组审评。我国研制的抗肿瘤新药由中国医学科学院肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心担任组长的肿瘤组审评,并编写了《抗肿瘤新药审评办法》;但进口药仍然由全组统一审评。

在此期间,中国医学科学院肿瘤医院除了多次举办临床肿瘤学新进展研讨会以外,还为WHO、国际抗癌联盟(Unionfor International Cancer Control, UICC)和亚洲临床肿瘤学会举办全国、亚太区和亚洲内科肿瘤学培训班,在一定程度推动了肿瘤学科的发展。

1998年国家药品监督管理局(NationalMedical Products Administration, NMPA)成立,标志着我国药品科学管理进入了一个新时代。在抗肿瘤新药临床试验平台和技术体系建设的过程中,国家给予了高度重视和支持。

1996年在“九五”期间,国家设立“1035工程”,全面布局我国药物创新体系建设,药物临床试验质量管理规范(goodclinical practice, GCP)平台建设是其重要的组成部分之一;2004年“十五”期间,国家设立“863”计划课题,继续支持抗肿瘤新药临床试验GCP平台建设;

从2008年开始,国家在“十一五”、“十二五”和“十三五”期间设立“重大新药创制”科技重大专项,对GCP平台建设给予持续支持,促使中国抗肿瘤新药临床试验GCP平台建设得到了长足和持续发展。与此同时,中国药物临床试验法律法规建设也在不断完善。

2017年中国成为人用药品注册技术国际协调会议(InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)成员,标志着中国已经进入国际新药研发的第一梯队。

截至2020年12月31日,在NMPA网站上登记的全国药物临床试验机构共1974个,其中抗肿瘤药物临床试验机构894个。

3.中国医学科学院肿瘤医院倡导和推行抗肿瘤新药临床试验科学方法取得的成绩:1960年,中国第1个抗肿瘤新药N-甲酰溶肉瘤素的临床试验在中国医学科学院肿瘤医院开展,拉开了中国抗肿瘤新药临床试验的序幕。

当时中国并无临床试验相关法规,所以只能参照美国FDA的方法开始Ⅰ~Ⅱ期临床试验,从推荐的初始剂量开始进行剂量递增试验,并观察肿瘤体积的变化和不良反应。

药物代谢研究由于需要同位素标记,由药理专家进行。那时医院尚无伦理委员会,试验开始前院长组织几位有关专家听取药理专家的报告加以论证,并审阅通过试验计划。

令人鼓舞的是第3例患者即一位晚期睾丸精原细胞瘤患者取得了明显疗效。后通过继续收治睾丸精原细胞瘤和淋巴瘤患者,确定了N-甲酰溶肉瘤素的临床疗效。

1962年,中国首次派出以钱信忠为领队的代表团前往莫斯科参加第八届世界肿瘤大会,由吴桓兴教授报告的N-甲酰溶肉瘤素的结果和北京协和医院宋鸿钊教授报告的高剂量化疗治疗绒毛膜上皮癌的论文,被大会赞誉为药物治疗有效控制肿瘤的典范,起到很好的示范作用。

中国医学科学院肿瘤医院建院初期,由于缺乏规范的临床试验指导方法等原因,积累了一些经验教训。当时社会上对确定抗肿瘤药物的疗效仍存在争议,建立科学规范的评价方法是当务之急。

因此,中国医学科学院肿瘤医院从1964年开始于报刊上不断发表抗肿瘤药物临床使用方法的文章。1978年以后,中国医学科学院肿瘤医院内科从1985年开始每年在全国各地举办肿瘤内科学习班,到2005年共举办了15届,从2007年肿瘤内科学习班改名为中国肿瘤内科大会,到2020年共举办了14届。随着时代的推移,抗肿瘤药物临床研究越来越多。

从1995年开始,中国医学科学院肿瘤医院内科举办抗肿瘤药物GCP培训班,之后改名为中国抗肿瘤药物GCP培训班,被誉为“中国抗肿瘤药物临床研究的黄埔学校”,到2019年共举办了13届。

这些学习班、大会和培训班系统介绍内科肿瘤学、抗肿瘤新药临床试验方法、临床肿瘤学及相关领域的新进展和新理念,为推动我国内科肿瘤学的学科建设和抗肿瘤新药临床试验的规范化、正规化开展起到了积极的作用。

2014年,“抗肿瘤新药临床评价研究技术平台的建立与推广应用”获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖科技进步奖一等奖、中华医学会科技奖一等奖、中国药学会科学技术奖一等奖和华夏医学科技奖一等奖。

4.国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院GCP平台的建立和发展:1996年,中国医学科学院肿瘤医院成立中国第1个抗肿瘤药物临床试验伦理委员会;1997年,中国医学科学院肿瘤医院成为国家第一批抗肿瘤药物临床研究中心;2001年成为国家科学部认可的第一批国家级新药(抗肿瘤药)临床研究中心;

2017年正式将GCP中心列为中国医学科学院肿瘤医院一级职能处室,统一管理和执行医院所有注册临床研究、研究者发起的研究及横向科研课题的相关工作;2020年,GCP中心被评为北京市示范性研究病房。

近年来,GCP中心先后得到中国NMPA、美国FDA、欧洲药品管理局、日本医疗器械审评审批机构等国内外药物监管机构的稽查核查认可,并开展了广泛的合作研究。

三、中国抗肿瘤新药临床试验取得的主要成果

60年来,在党和政府高度重视下,社会各界共同参与,抗肿瘤新药临床研究从无到有,由小到大,取得了一系列重要成果。以下我们扼要介绍这60年来中国抗肿瘤新药临床试验取得的主要成果。

(一)20世纪60至70年代

1.N-甲酰溶肉瘤素:1960年3月,中国医学科学院药物研究所的黄亮教授根据当时流行的载体学说合成了氮芥的衍生物N-甲酰溶肉瘤素(简称N-甲),送到中国医学科学院肿瘤医院开展临床试验。动物实验结果显示,N-甲酰溶肉瘤素对动物模型大鼠吉田腹水肉瘤、Walker癌肉瘤256和小鼠网织细胞肉瘤L2有明显抑制作用,而且不良反应较低。

经过医院论证,从1960年4月起,N-甲酰溶肉瘤素开始在中国医科院肿瘤医院进行临床试验,初步结果由吴桓兴院长在1962年莫斯科召开的第八届国际肿瘤大会上报告,引起轰动,加上宋鸿钊教授报告的高剂量化疗治疗绒毛膜上皮癌的结果,被誉为“药物治疗有效控制肿瘤的典范”。

后来总结了118例睾丸精原细胞瘤的治疗结果,Ⅰ期患者术后辅助应用N-甲酰溶肉瘤素10年治愈率达到100%;Ⅱ、Ⅲ期和复发患者为67%;甚至一些已发生肝、骨转移的精原细胞瘤患者经过治疗后,得以长期生存。N-甲酰溶肉瘤素获得1978年全国科学大会奖和卫生部甲级科研成果奖,1985年入选中国药典和基本药品目录。

N-甲酰溶肉瘤素是中国第1个自主开发的抗肿瘤新药,疗效比较稳定,不良反应主要为骨髓抑制。李振翩教授在《中国的抗癌药剂》里详细介绍了此药的临床疗效和应用价值。

后来,N-甲酰溶肉瘤素治疗多种恶性肿瘤的初步结果在1964年UICC的杂志上发表。但由于N-甲酰溶肉瘤素当时价格定位太低,20世纪80年代以后受到市场经济的影响,药厂不再继续生产,以致目前市场上无药可供。

2.甘磷酰芥(M-25,6202):甘磷酰芥是1962年中国医学科学院药物研究所以天然代谢产物为载体合成的甘氨酸磷酰氮芥类化合物。当时临床上已经有了环磷酰胺,研究者发现非环状的甘氨酸乙酯磷酰胺氮芥也具有明显的抗肿瘤作用,是环磷酰胺的衍生物,但作用不完全相同。

此药虽属环磷酰胺类,但不需要活化可直接起到烷化作用,局部应用也有效。

甘磷酰芥从1964年开始进入临床试验,完成Ⅰ期临床试验后将临床剂量确定为0.5mg 2次/d,每周服药4d,休息3d,或每次0.5mg 2次/d,连续服药,总量20g为1个疗程。1965年开始了22个单位参加的多中心Ⅱ期临床试验,但研究未能完成。

在此期间,对甘磷酰芥局部应用进行了研究,用20%甘磷酰芥的二甲基亚砜溶液喷敷治疗癌性溃疡取得良好疗效。1例乳腺癌大面积右胸溃疡,活检和印片均发现大量癌细胞,多次喷敷治疗后溃疡愈合,患者恢复正常工作和生活,生存时间达35年。当时很多类似的患者前来就诊。

3.其他:在1966—1976年后期,中国学者进行了平阳霉素、炔雌醇(C111)和争光霉素的临床研究。平阳霉素和炔雌醇的研发获得1978年全国科学大会奖励。

(二)20世纪80至90年代

恶心呕吐和骨髓抑制是细胞毒类化疗药物最常见的不良反应。20世纪80至90年代,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT3)受体拮抗剂的发现使化疗导致的恶心呕吐有了有效的预防和治疗方法。

昂丹司琼(Ondansetron,商品名:枢复宁,Zofran)是第一代5-HT3受体拮抗剂,由英国葛兰素史克公司于1987年研制,1990年在英国上市,1991年在美国上市。枢复宁于1990年进入中国,并首次在中国医学科学院肿瘤医院开始临床试验。1996年起多个国产昂丹司琼开始上市。

格拉司琼(Granisetrion,商品名:康泉,Kytril)是继枢复宁之后的另一个5-HT3受体拮抗剂,由美国史可必成公司研制,1993年12月在美国上市,1993年1月在我国开始临床试验。

重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF)是防治肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少症的有效药物。

非格司亭(filgrastim,商品名:惠尔血,GRANTM)由美国安进公司和日本协和发酵麒麟株式会社共同研发,1991年2月20日经美国FDA批准上市,是全球第1个上市的rhG-CSF,后被全球70多个国家批准上市。来格司亭(lenograstim,商品名:格拉诺赛特,GranocyteTM)由日本仲外制药株式会社研发,1991年10月4日在日本上市。

惠尔血和格拉诺赛特在中国医学科学院肿瘤医院进行了临床试验,分别于1993年7月28日和1993年9月23日被中华人民共和国卫生部药政管理局批准在中国上市。

另外,美国先灵葆雅公司研发的重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子莫拉司亭(molgramostim,商品名:生白能,LeucomaxTM)于1991年3月5日在美国上市,1992年于中国医学科学院肿瘤医院开始临床试验,随后在中国上市,因药物不良反应较rhG-CSF严重,2003年药品注册证书到期后未再获得批准。

随着分子生物学技术的发展,肿瘤分子靶向治疗药物应运而生。利妥昔单抗(rituximab,商品名:美罗华)和曲妥珠单抗(trastuzumab,商品名:赫赛汀)是20世纪90年代上市的2个标志性的肿瘤靶向治疗药物。

1997年11月26日,美国FDA批准美罗华上市,成为第1个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体药物,开启了肿瘤药物治疗的新时代。2000年4月21日,美罗华在中国上市,适应证为CD20阳性的滤泡型和弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤。

1998年9月25日,赫赛汀被美国FDA批准上市,揭开了乳腺癌靶向治疗的序幕。2002年9月5日,赫赛汀在中国上市,用于HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗。

(三)21世纪以来

21世纪开始,中国抗肿瘤新药临床试验进入了一个全新的时代。在国家政策指引和激励下,社会各界广泛参与,中国抗肿瘤新药研发快速发展,从仿制向原始创新转变。

根据NMPA药物临床试验登记与公示平台的数据显示,2013年1月1日至2021年2月3日,中国共开展了2079项肿瘤临床试验,比较常见的肿瘤均有临床试验开展,按照瘤种划分,临床试验数量NSCLC位列第1、淋巴瘤位列第2。

这其中有些药物已经上市,为中国恶性肿瘤患者提供了越来越多的治疗选择,改善了患者预后,增加了治疗药物可及性。

1.重组血管内皮抑制素:血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一。重组人内皮抑制素(商品名:恩度)是中国自主研发的抗血管生成药物,2006年7月23日获得中国国家食品药品监督管理局(ChinaFood and Drug Administration, CFDA)批准在中国上市,适应证为恩度联合长春瑞滨和顺铂方案化疗用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者。

“血管抑制剂抗肿瘤新药的药物设计、千克级制备技术及临床应用”获得2008年国家技术发明奖二等奖。

2.EGFR-TKI:EGFR基因敏感突变是21世纪肺癌领域的一个重大发现。第一代EGFR-TKI吉非替尼(商品名:易瑞沙)于2002年7月5日在日本上市,2005年2月25日在中国上市,用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC。

厄洛替尼(商品名:特罗凯)于2004年11月18日在美国上市,2007年3月17日在中国上市,用于既往化疗失败后的晚期NSCLC患者。埃克替尼(商品名:凯美纳)是中国自主研发的EGFR-TKI,基于ICOGEN研究结果,2011年6月7日,埃克替尼获得CFDA批准在中国上市,填补了中国小分子靶向抗癌药物依靠进口的历史。

“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”获得2015年国家科学技术进步奖一等奖。埃克替尼上市后还开展了多项临床研究,包括CONVINCE研究、BRAIN研究和ICWIP研究等。

第一代EGFR-TKI耐药后有40%~55%的患者会出现EGFRT790M突变。奥希替尼是全球第1个第三代EGFR-TKI,于2015年11月13日获FDA批准上市,2017年3月22日被CFDA批准在中国上市,用于既往经EGFR-TKI治疗后出现疾病进展,且存在EGFRT790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。

阿美替尼是中国研发的第三代EGFR-TKI,2020年3月18日被NMPA批准上市,适应证与奥希替尼在中国上市的适应证相同。伏美替尼是另一个中国研发的第三代EGFR-TKI,Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果均显示,其用于第一代或第二代EGFR-TKI耐药且伴EGFRT790M突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性良好。

伏美替尼已于2019年11月29日获得NMPA新药上市申请受理并于12月17日获得优先审评资格。BPI-7711也是中国研发的第三代EGFR-TKI,Ⅰ期和Ⅱ期试验结果均显示了其良好的疗效和安全性。

3.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylatedrecombinant human granulocyte colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF):尽管rhG-CSF疗效肯定,但仍存在着一些不足,例如半衰期短、需每日注射等,而PEG-rhG-CSF可以弥补上述不足。

全球第1个上市的PEG-rhG-CSF培非格司亭(pegfilgrastim,商品名:Neulasta)由美国安进公司研制,2002年1月31日被FDA批准上市。

石药集团百克(山东)生物制药股份有限公司研发的PEG-rhG-CSF(商品名:津优力)是我国首个PEG-rhG-CSF,1997年立项,获得国家“1035工程”支持,2002年开始在中国医学科学院肿瘤医院等单位进行并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

2011年10月17日,津优力被CFDA批准在中国上市。“聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液研制及产业化”获得2018年山东省科学技术进步奖一等奖。

4.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitor, HDACi):HDACi是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-cell lymphoma, PTCL)治疗的重要进展,美国FDA批准用于治疗复发或难治性PTCL的HDACi罗米地辛和贝利司他均未在中国上市。

西达本胺是中国研发的第1个HDACi,基于CHIPEL研究,西达本胺于2014年12月23日获CFDA批准在中国上市,是全球第1个治疗复发或难治性PTCL的口服HDACi。西达本胺上市后真实世界研究结果与CHIPEL研究结果一致。

5.间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase, ALK)抑制剂:ALK通路异常活化是NSCLC重要的致病机制。克唑替尼2011年8月26日被美国FDA批准上市,2013年1月22日被CFDA批准在中国上市,适应证为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

随后,NMPA分别于2018年5月31日和2018年8月15日批准塞瑞替尼和阿来替尼上市,用于克唑替尼耐药后ALK阳性晚期NSCLC的治疗。恩沙替尼是新一代ALK抑制剂,2020年11月19日被NMPA批准在中国上市,用于治疗接受过克唑替尼治疗后进展的或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

WX-0593是中国研发的新一代ALK抑制剂,Ⅰ期临床试验结果显示,WX-0593在ALK阳性和ROS1阳性的NSCLC中均显示出良好的疗效和安全性。WX-0593的Ⅱ期(NCT04641754)和Ⅲ期(NCT04632758)临床试验正在进行中。

6.血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR)-TKI:自20世纪70年代抗肿瘤血管生成理论取得重大突破后,抗血管生成药物成为研发的热点。阿帕替尼、安罗替尼和呋喹替尼是中国自主研发且目前已上市的口服VEGFR-TKI。

阿帕替尼于2014年12月13日被CFDA批准在中国上市,用于晚期胃癌的三线治疗。安罗替尼于2018年5月9日被NMPA批准在中国上市,用于既往至少接受过二种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC。2018年11月25日,呋喹替尼在中国上市,为转移性结直肠癌患者的三线治疗提供了选择。

7.免疫检查点抑制剂:免疫检查点抑制剂改变了多种恶性肿瘤的治疗模式,成为恶性肿瘤治疗新的里程碑,是全球药物研发热点。2018年是中国免疫治疗元年。

PD-1抑制剂帕博利珠单抗于2014年9月4日被美国FDA批准上市,用于经治转移性黑色素瘤;2018年7月25日被NMPA批准在中国上市,适应证同上。纳武利尤单抗于2014年12月22日被美国FDA批准上市,用于经治转移性黑色素瘤;2018年6月15日在中国上市,用于晚期NSCLC患者的二线治疗。

中国研发且已上市的PD-1抑制剂包括特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。Ⅰ期临床试验结果显示,特瑞普利单抗在腺泡软组织肉瘤(alveolarsoft part sarcoma, ASPS)和淋巴瘤中表现出持久的抗肿瘤活性,且安全性良好。

基于POLARIS-01研究,特瑞普利单抗2018年12月7日被NMPA批准在中国上市,用于既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。基于ORIENT-1研究,信迪利单抗于2018年12月24日被NMPA批准在中国上市,用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHodgkin′s lymphoma, cHL)的治疗。

国家1类新药全人源PD-1抑制剂信迪利单抗注射液的研究开发及产业化获得2020年中国药学会科学技术奖一等奖。随后,基于2项Ⅱ期关键性研究,卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗分别于2019年5月29日和2019年12月27日在中国上市,用于复发难治性cHL的治疗。

杰诺单抗是另一个中国研发的PD-1抑制剂,在ASPS和复发难治性PTCL中显示出良好的疗效。杰诺单抗已于2020年7月20日获得NMPA新药上市申请受理并于2020年8月4日获得优先审评资格。

8.生物类似药:伴随着国际生物类似药的开发热潮,我国制药企业也加入到生物类似药的研发行列中,特别是在肿瘤领域。国产生物类似药CD20单抗利妥昔单抗(商品名:汉利康)是中国首个生物类似药,2019年2月22日被NMPA批准在中国上市,为中国淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

随后,另一个国产利妥昔单抗生物类似药(商品名:达伯华)于2020年10月9日在中国上市。此外,贝伐单抗生物类似药的临床研究也开展得如火如荼。中国企业研发的贝伐单抗类似药(商品名:安可达和达攸同)分别于2019年12月9日和2020年6月19日在中国上市。

9.其他:吡咯替尼是一种针对HER-2、EGFR、HER-4靶点的不可逆TKI。2018年8月14日,吡咯替尼在中国上市,适应证为吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者,使用前患者应接受过蒽环类或紫杉类药物化疗。

2020年6月19日,伊尼妥单抗被NMPA批准在中国上市,联合化疗用于治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌,这是中国研发的首款抗HER-2单抗。泽布替尼是中国研发的新一代布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′sTyrosine Kinase, BTK)抑制剂,分别于2019年11月15日和2020年6月3日被美国FDA和中国NMPA批准上市,用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤和既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。

奥布替尼是中国研发的另一个BTK抑制剂,基于2项Ⅱ期临床研究结果,奥布替尼于2020年12月23日被NMPA批准上市,适应证同以上泽布替尼。另外,普那布林是中国研发的1类创新药,Ⅱ期临床试验结果证实普那布林在每个周期单次给药对中性粒细胞减少症的预防作用与培非格司亭相似。

2020年9月3日和9月4日,普那布林分别获得中国NMPA和美国FDA在化疗导致中性粒细胞减少症治疗领域突破性治疗品种双认定,这是该领域30多来首次新的突破。

四、展望

抗肿瘤新药研发已经进入了一个新的历史时期,随着人类对肿瘤发生发展机制认识的不断深入,新靶点、新作用机制的药物研发是未来抗肿瘤药物研发的方向。对于临床试验而言,以下几个方面是需要进一步解决的主要问题。

1.药物研发最初的设想和试验结果:研制新型抗肿瘤药物,从设计、合成或提取即从实验研究到临床试验被称为转化性临床研究,是一个与时俱进、不断改革、进展、提高的过程。

历史上以抑制细胞增殖为目标的烷化剂靶点是破坏DNA、抗代谢物靶点是DNA合成过程中的关键酶;抗生素和植物药是从来源考虑的,这类药物抑制细胞增殖作用大多是通过干扰染色体的聚合或解聚;激素类则是针对激素平衡类的药物。

而今从精准医学的角度,研制新药的思路主要是基于肿瘤和正常细胞的分子生物学差异。所以,沿用过去细胞毒类化学治疗药物研发的方法进行靶向治疗和免疫治疗药物研发存在一定的局限性。

例如,靶向治疗药物从一开始就不是针对某一类型肿瘤,而是针对肿瘤细胞表面的受体(如CD20、HER-2),或细胞内转导的激酶(如EGFR),事实证明,这些靶向治疗药物对具有类似靶点的肿瘤均有效。而免疫治疗则多是广谱的,如PD-1/PD-L1抑制剂对于多种肿瘤均有效。

这实际上就类似于中医的同病异治、异病同治的理念,因为针对的是靶点,而不是具体瘤种。对待这样的新药,能不能从Ⅱ期临床试验开始就根据特定的靶点选择入组患者?而不是根据传统的以某种肿瘤为中心的模式来选择患者。

以靶点为中心的临床试验在一定程度上可以预测药物的疗效,提高临床试验的成功率。我们认为,新的精准转化应当不断改进,加速转化过程,避免不必要的浪费。

2.临床试验终点的设计和临床试验的高质量运行:60年来,临床试验的终点有一定变化。最初多以肿瘤缩小为主并按体积缩小的百分比作为主要观察点,分为完全缓解、部分缓解;后来又增加了必须维持4周或1个月以上;由于肿瘤是不断增长的,所以又把疾病稳定计入控制率之中。

近20年来最大的进展是要求将总生存时间、无进展生存时间和1、2、3、5年生存率计入其中。从中可以看到内科治疗总的疗效有明显提高。观察患者肿瘤体积变化的瀑布图,可以一目了然看出肿瘤的具体改变。

多年来,多中心临床试验被认为比单中心临床试验的结果更可靠。所以,在临床试验开始前和进行过程中,举办临床试验所有参加单位的研究者会议十分重要。

应用同一个临床试验方案的成功与否需要统一认识、统一方法、统一标准和统一的记录表格,有时还需要进行中心病理、中心影像和中心实验室统一检查。

在临床试验进行过程中,需要参加临床试验的各单位和合同外包服务机构不断交流,才能保证高质量临床试验的进行。自从中国加入ICH以后,国际间的合作已经开始,临床试验平台的规范化建设显得尤为重要。

3.避免严重不良反应发生的问题:临床试验的第一要点是保证受试者安全。通过动物实验已经可以预测细胞毒类化疗药物对消化道、骨髓和肝肾功能的不良反应,但对皮肤和神经系统的不良反应预测不佳。

动物实验对于预测靶向治疗药物和免疫治疗药物的临床不良反应存在不足,以致许多不良反应,甚至严重不良反应是在临床试验过程中才发现的。所以,如何有效预测靶向治疗和免疫治疗药物的临床不良反应是急需解决的问题。

4.使用安慰剂的问题:为了提高科学性,在临床试验过程中应用安慰剂做对比是允许的,但必须具有一定条件而且需要慎用。过早应用安慰剂会给患者造成损失、失去有效治疗的机会。

我们反对有些试验假借无法获得治疗药物而将患者随机进入安慰剂组。这样的例子早期在药企发起的临床试验中曾经多次出现,被伦理委员会否决了。

5.中医中药的发展—以“证”为目标的临床试验,实现同病异治、异病同治:如何对中药开展临床试验已经讨论多次。我们认为不能应用既往细胞毒类化疗药物的方法研究中药。

自古以来,中药复方都是辨证论治的,针对的是证而不是病,所以临床上要求辨病又辨证才能取得良好的治疗效果。目前只辨病的临床试验不能充分展示中药的优势。未来应该借鉴靶向治疗药物临床试验的理念,开展以证为靶点的中医中药临床试验。

经过60年的发展,中国抗肿瘤新药临床试验的硬件和软件建设得到了不断加强。新药临床试验的人才队伍建设得到快速发展,研发能力迅速提高。中国自主研发的抗肿瘤新药得到了国际上的广泛认可,越来越多的国产抗肿瘤新药在临床上应用,造福了中国恶性肿瘤患者。

未来应该更多着力于原创性新药的研发,尤其是新靶点与新作用机制药物的研发,更多开展全球多中心临床试验,加强学科建设和产学研一体化建设,加速科研成果转化,为“健康中国”建设贡献力量。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

(收稿日期:2021-02-18)

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