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NSCLC 9大靶点新进展,谁能解决复发、转移、局部晚期治疗难题?丨金陵肺癌专家带你看ASCO

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*仅供医学专业人士阅读参考

专家解读:ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶点新研究。

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月4日至8日在线上举行,作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一,每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。

“金陵肺癌专家团带你看2021 ASCO”邀请南京大学医学院附属金陵医院的专家团队,从不同角度对肺癌重磅研究进行精彩解读,传递前沿动态。在此,南京大学附属金陵医院叶明翔、袁冬梅教授为大家带来“靶向治疗进展”的分享,“医学界”择其要点,以飨读者。

在叶明翔教授和袁冬梅教授的分享中,主要根据靶点的不同进行了划分,包括:ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶点的相应研究进行了解读。

叶明翔教授

袁冬梅教授

一、ErbB

Abstract 9006: Amivantamab联合Lazertinib治疗未经化疗使用奥希替尼复发的EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗探索以及潜在的疗效预测生物标志物

Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体,分别可以结合细胞表面的EGFR受体、C-MET受体,阻断其信号通路激活并向下游传递信号,抑制有关表达的肿瘤细胞增殖,而Lazertinib是第三代的EGFR抑制剂,对于EGFR突变、T790M以及中枢性转移有效。

研究者将两者进行了联合应用,研究一共纳入了45例患者,并且通过第二代测序技术(NGS)检测患者的EGFR/MET为基础的耐药情况。

结果显示,在45例患者中17例患者为NGS所确认的EGFR/MET为基础的耐药,在此类患者中,客观缓解率(ORR)为47%,中位缓解持续时间(DoR)为10.4个月,临床获益率(CBR)为82%,中位无疾病进展生存(PFS)为6.7个月。

以EGFR/MET为基础的耐药治疗效果

其余28例患者为NGS所确认的非EGFR/MET为基础的耐药,ORR为29%,mDoR为8.3个月,CBR为54%,中位PFS为4.1个月。其中在出现治疗反应的8例患者中,均为未知的耐药突变。

以非EGFR/MET为基础的耐药治疗效果

Abstract: Patritumab deruxtecan(HER2-Dxd)对于EGFR突变且使用EGFR抑制剂耐药后的NSCLC治疗的疗效和安全性

众所周知,MET扩增可以导致肺癌患者对吉非替尼耐药,而作用机理是由于激活了ERBB3信号通路,此外,在83%的NSCLC中呈现HER3的表达。Patritumab deruxtecan为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代的靶向HER3 IgG1的人源化单克隆抗体ADC药物,该药在诸多EGFR-TKI的耐药机制的作用下,均显示了抗肿瘤活性。由于数据尚不成熟,在今年的汇报中未公布PFS和OS数据。

Patritumab deruxtecan在系列EGFR-TKI耐药机制下的抗肿瘤活性

Abstract 9013: 对于EGFR EXON 19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC使用Aumonertilib和吉非替尼一线治疗的对比研究(AENEAS Ⅲ期研究)

AENEAS Ⅲ期研究所纳入的患者均为未经治疗的EGFR突变(EGFR EXON 19缺失或L858R突变)的局部晚期或转移性NSCLC患者,一共429例,其中Aumonertilib组(110mg)214例患者,而吉非替尼组(250mg)215例患者,两组患者的基线情况均衡。

AENEAS Ⅲ期研究的设计和基线情况

AENEAS Ⅲ期研究的结果显示,Aumonertilib组和吉非替尼组患者的中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,OS的成熟度仅为29%,两组的中位DoR时间分别为18.1个月和8.3个月,ORR分别为74%和72%,其中,PFS和DoR结果的差异具备统计学意义。

AENEAS Ⅲ期研究疗效结果

在PFS的亚组分析结果中显示,所有亚组的患者选择Aumonertilib治疗更具PFS获益趋势。

AENEAS Ⅲ期研究的PFS亚组分析结果

在安全性方面,Aumonertilib组和吉非替尼组,两组药物的中位暴露时间分别为458天和254天,患者的耐受性良好,未发现新的安全性信号。

AENEAS Ⅲ期研究的安全性结果

总之,Aumonertilib作为新型的第三代的EGFR-TKI,在未经治疗的EGFR突变的局部晚期/转移性NSCLC患者中显示出了显著的PFS获益(风险比HR0.463),而且患者对其可耐受。

二、EGFR exon20 ins

Abstract: DZD9008对于EGFR EXON20插入突变的NSCLC的疗效和安全性(Ⅰ期研究)

在前期研究中已经显示,DZD9008对于EGFR EXON20插入突变的NSCLC显示出了良好的抗肿瘤活性。在本研究中,通过Ⅰ期研究中的剂量爬坡后,确定200mg qd 和300mg qd作为扩展研究的药物剂量。在剂量爬坡阶段,纳入的是EGFR、HER2突变的患者,而在扩展研究阶段纳入的是EGFR或HER2 EXON20插入突变的患者。

研究设计

研究结果显示,在不良反应中常见的为腹泻、皮疹和恶心,而且严重不良反应发生率低;在有效性方面,当药物剂量≥100mg时,展现出了抗肿瘤的活性。而且,在所有EGFR EXON20 插入的亚组、基线合并脑转移以及在治疗前使用Amivantamab的患者中均是如此。但是,需要注意超剂量使用时副作用可能超过所带来的疗效。

常见的药物相关不良反应

抗肿瘤活性

在EGFR EXON20 插入突变NSCLC的治疗上,还有Mobocertinib(TAK-788)和Amivantamab,Mobocertinib(TAK-788)对于既往TKI和免疫治疗失败的患者,在后线治疗使用时,剂量为160mg qd时,ORR可以达到43%(12/28),常见的不良反应为腹泻、恶心、皮疹;Amivantamab在治疗EGFR EXON20 插入突变NSCLC时,ORR为36%,中位PFS为8.3个月。

Mobocertinib(TAK-788)疗效结果

Amivantamab疗效

三、PD-L1和TGF- β

Abstract 9055: SHR-1701作为PD-L1和TGF- β的双抗治疗TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC:多中心的Ⅰ期研究

在机制研究发现,TGF-β对PD-L1的治疗具备抑制作用,因此,研究者采取了PD-L1和TGF-β的双抗-SHR-1701治疗TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC。结果显示ORR为16.7%(95%CI 4.7%-37.4%),DCR为50.0%(95%CI 29.1%-70.9%),而且,安全性可接受,无4~5级不良反应的发生,亦无治疗相关不良反应而导致治疗中断的发生。

摘要截图

四、HER2

Abstract 9035: pan-ErbB抑制剂派罗替尼联合抗血管生成药物阿帕替尼治疗HER2突变或扩增的转移性NSCLC:Ⅱ期研究结果

国产创新药派罗替尼亦对EGFR EXON20插入突变以及HER2突变的NSCLC具备一定的抗肿瘤活性。

在今年的ASCO上,派罗替尼联合阿帕替尼在多线治疗后的多种HER2突变的NSCLC患者治疗中显示出了抗肿瘤活性,ORR为45.5%,而且患者对该种治疗方案可耐受,无新的安全性信号出现。总之,对于晚期多种HER2突变的患者而言,口服的派罗替尼联合阿帕替尼显示出了治疗潜力而且使用非常便利。

摘要截图

Abstract 9015:对于具备HER2突变的晚期NSCLC采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的疗效结果-IFCT-1703 R2D2研究

在晚期NSCLC患者中,HER2 EXON20插入以及突变占据1%~2%,目前尚无相应的解决方法。借鉴乳腺癌的做法,研究者将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛进行联合,以探明对于HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者的疗效。

IFCT-1703 R2D2研究设计

研究一共纳入了46例患者,Ⅳ期患者占比高达91.3%。患者入组后予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的联合治疗,直至疾病进展,在进行了研究分析之后,依旧有15例患者在接受治疗。

IFCT-1703 R2D2研究流程图和患者基线情况

研究结果显示对于经治的HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者中,三药联合方案显示了出了良好的抗肿瘤活性,ORR为28.9%,DoR为11.0个月,PFS和OS分别为6.8个月和17.6个月。三药联合的方案安全性符合预期,没有特别的心脏和肺部毒性事件的报道。

IFCT-1703 R2D2研究结果

总之,抗HER2治疗适合具备HER2 EXON20插入以及突变的晚期NSCLC患者,未来还需将该研究的数据与现行的其它针对HER2突变NSCLC治疗的数据予以对比,以确定何者为最佳治疗策略。

五、MET

Abstract: Tepotinib在MET扩增晚期NSCLC患者中的治疗探索

Tepotinib是口服、选择性的,针对MET exon14跳跃突变的抑制剂,而在NSCLC患者中,MET exon14跳跃突变的患者占比3%~4%。

在今年的ASCO上,公布了Tepotinib在未经治疗或既往接受过免疫治疗的MET扩增晚期NSCLC患者中的治疗探索的队列A(MET exon14跳跃突变)的研究结果,显示经独立审查委员会评估,队列A患者的总体ORR为41.7%(95%CI 22.1-63.4),而在亚组分析中显示一线治疗即使用Tepotinib的患者,对治疗更敏感,ORR高达71.4%,而且,患者对Tepotinib治疗可耐受,绝大多数不良反应为轻、中度,无因治疗相关不良反应而导致的治疗中断。

摘要截图

六、ROS1

Abstract 9040: 对于克唑替尼治疗失败的ROS1阳性NSCLC使用Brigatinib治疗的Ⅱ期研究探索

在NSCLC和其他实体肿瘤中,ROS1重排约占1%,而克唑替尼是首个被批准用于ROS1融合阳性的NSCLC患者,而对于克唑替尼耐药的患者,尚无标准的治疗方法。

Brigatinib是新一代的针对ALK和ROS1的酪氨酸激酶抑制剂,而Barossa研究是一项在ROS1阳性实体瘤患者中进行的多中心、II期篮式研究。本次ASCO报告既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者(队列2)的研究结果。

摘要截图

研究结果显示ORR为26.3%,而DCR为57.9%,中位PFS为7.3个月,1年PFS率为26.9%,中位OS位12.2个月,1年OS率为57.4%。

Abstract 9066: 对于ROS1融合的NSCLC使用Taletrectinib治疗的探索性研究-TRUST研究

TRUST研究是一个Ⅱ期的研究,研究第一阶段采取剂量爬坡方式进行,在研究第二阶段,确定Taletrectinib 600mg qd分别治疗未经克唑替尼治疗和克唑替尼经治的ROS1融合的NSCLC患者。

研究设计和基线情况

研究一共纳入了40例患者,结果显示对于克唑替尼经治和未经治的患者中Taletrectinib可以分别带来93%和60%的ORR,而且,在颅内病灶亦显示出了抗肿瘤活性,对于克唑替尼经治的G2032R耐药的患者中,显示出了潜在的克服耐药的特性,安全性方面,Taletrectinib在治疗过程中的毒副反应可控,显示出可逆的谷丙转氨酶/谷草转氨酶(ALT/AST)升高。

研究疗效结果

七、RET

Abstract 3008: 对于RET阳性(RET融合和RET突变)的NSCLC采用选择性的RET抑制剂BOS172738治疗的安全性和有效性探索-Ⅰ期研究结果

RET基因改变(突变和融合)具有激酶活性,在很多肿瘤中均有检出,包括NSCLC、髓样甲状腺癌、结肠、乳腺和卵巢癌,目前尚无针对RET基因突变的靶向药物。

BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂,对于RET阳性(RET融合和RET突变)的NSCLC的治疗中,中位的剂量暴露时间为150天,绝大多数的不良反应为2级以下,不同剂量的治疗之下,NSCLC对BOS172738均具备治疗反应,NSCLC患者的ORR为30%(9例)。

BOS172738的安全性结果

对于NSCLC和甲状腺癌的疗效结果

八、KRAS

Abstract 9003: CODEBREAK100研究中Sotorasib治疗经治的KRAS G12C突变的局部晚期/转移性NSCLC患者的总生存和探索性亚组的Ⅱ期研究结果

Sotorasib是一种KRAS G12C抑制剂,在本次ASCO大会上公布了该药的CODEBREAK100研究的总生存和探索性亚组的Ⅱ期研究结果。

研究一共入组了126例患者,绝大多数患者在入组前均经过含铂化疗和免疫治疗。患者在入组后每日口服Sotorasib 960mg,直到肿瘤出现进展。研究结果显示超过80%的患者实现了肿瘤控制,其中4例患者出现完全缓解(CR),42例患者出现部分缓解。患者的中位PFS为6.8个月,中位OS为12.5个月。

CODEBREAK100研究设计

CODEBREAK100研究肿瘤缓解情况

CODEBREAK100研究中位PFS结果

CODEBREAK100研究中位OS结果

在安全性方面,绝大多数的不良反应为1或2级,无致命性的治疗相关不良反应发生。在所有亚组中,对Sotorasib的治疗反应相似,其中,对于先前进行过抗PD-1/PD-L1治疗,但是未经含铂化疗的患者,ORR和中位OS最高。然而,对于经过分子分型所进行划分的亚组中,对于具备STK11共突变且KEAP1野生型的患者,ORR最高达到50%。

CODEBREAK100研究亚组分析结果

CODEBREAK100研究分子分型亚组分析结果

总之,对于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者,可以从Sotorasib的治疗中获益,安全性可控,目前该数据已经于新英格兰杂志发表,而且,美国食品药品监督管理局(FDA)也加速批准了其用于治疗证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此外,Sotorasib对比多西他赛的CODEBREAK200的研究正在进行中,让我们静待研究结果。

对于KRAS突变,还有两个研究值得关注:

其一,基因检测的临床研究(BFAST),该研究纳入的是未经系统治疗的晚期NSCLC患者,患者入组后抽取外周血,经过第二代测序,进行了类型划分后予以相应的治疗,研究结果显示对于具备KRAS G12C和TP53共突变的患者,具备更好的疗效结果,而对于具备KRAS G12C的同时,还具备STK11和/或KEAP1共突变的患者,相比没有共突变患者的疗效差;

其二,对于KRAS突变的晚期NSCLC患者,Thierry Landre教授团队还进行了采用抗PD-(L)1单抗治疗的随机对照研究的荟萃分析(Abstract 9025),该研究纳入了1313例NSCLC患者,其中386例为KRAS突变的患者,结果显示抗PD-(L)1单抗联合化疗相比化疗,更能给KRAS突变的晚期NSCLC患者带来OS[HR=0.59(0.49-0.72)、p<0.00001]和PFS[0.58(0.43-0.78)和p=0.0003]获益,而即使是KRAS野生型的患者,也能从该治疗方案中获得比既往更长的OS获益,当然,kRAS突变患者的OS获益优势明确高于KRAS野生型的患者(p=0.001)。

BFAST研究设计

BFAST研究各类型患者疗效结果

Abstract 9025截图

专家简介

叶明翔

  • 东部战区总医院呼吸内科主治医师,医学博士

  • AACR高级会员,AACR青年学者奖获得者

  • 2018年获全军优秀博士论文

  • 主持国家自然科学基金、江苏省基金2项

  • 从事肺癌基础研究8年,第一作者发表Cancer Res,Clin Cancer Res,Cance Lett等SCI论文6篇

袁冬梅

  • 东部战区总医院呼吸与危重症医学科副主任医师,医学博士

  • 发表SCI论文10余篇

  • 主持国家自然科学基金青年基金一项

  • 主持江苏省自然科学基金青年基金一项

  • 入选2016年江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

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