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了解非小细胞肺癌治疗“三驾马车”,把握治疗新方向

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*仅供医学专业人士阅读参考

非小细胞肺癌治疗都有哪些方法?

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1位,其中 80%-85% 的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC 患者的 5 年生存(OS)率约为15%,约 70%的 NSCLC 患者确诊时即为晚期[1]

外科治疗、放疗、系统性治疗被称之为 NSCLC 治疗的“三驾马车”。本次“医学界”将结合几位临床医生在胸外名家高峰论坛分享的经验和案例,浅谈肺癌治疗的“三驾马车”。

外科手术治疗

对分期为 I、II 期的早期患者及部分局部晚期符合手术条件的患者,以手术为主的综合治疗是临床首选的治疗模式,患者有望实现长期生存和治愈。

以电视辅助胸腔镜(VATS)为代表的微创术式,因其切口小、损伤小的特点,近年来在早期 NSCLC 手术治疗中的占比逐渐上升。

随着手术技术逐渐成熟, VATS 的应用也开始从I 期肺癌向 II 期、IIIA期可手术肺癌患者扩展,有研究显示两种术式清扫淋巴结的效果与开放手术相当,5年 OS 率和无病生存(DFS)率也无明显差异[2],微创手术对减轻患者疼痛、减少肺功能影响等方面的优势,也支持其进一步应用。

在 VATS 术式于全球范围内推广后,单孔 VATS 切除术也逐渐开始受到关注,如复旦大学附属中山医院曾回顾性分析 411 例经单孔或多孔 VATS 行肺叶切除术患者(115 例单孔、296例多孔),发现单孔手术切除肺叶用时更短,且术中失血量、术后并发症发生率和死亡率与多孔手术相当,提示良好的短期疗效和安全性[3],长期 OS 率、DFS 率等预后差异,则有待大样本、多中心研究进一步证实。

IIIA-N2 期、IV 期,但属于寡转移的晚期 NSCLC 患者者是否应该接受外科治疗,则是目前仍存在巨大争议的课题,需要临床医生进行高度个体化的判断,尊重患者的治疗意愿进行决策。

放射治疗

放疗是肺癌的重要治疗手段之一,其对局部肿瘤的杀伤能力高,疗效立竿见影。在肺癌不同临床分期(早、中、晚期)中,都具有很好的临床应用价值。

在早期患者中,对于因其他原因(如严重的心脏疾病、肺功能不佳)导致无法耐受或拒绝手术的人群,立体定向放疗(SBRT)是手术的标准替代选择。

对于局部晚期(III 期)NSCLC,尤其是肺尖部肿瘤(侵犯胸壁或神经、血管较丰富) 患者,直接手术难度较高,这时可以通过新辅助放疗+化疗来缩小肿块,降低手术难度和风险。另外,手术后发现有残留病灶的患者,可以进行进一步放疗。

对于因纵膈淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移或侵犯邻近重要脏器的不可手术切除局部晚期 NSCLC 患者(部分 IIIA 期-N2、IIIB 期和 IIIC 期),同步放化疗是标准治疗方式。

对于晚期 NSCLC,既往认为放疗仅能作为骨转移、脑转移、肾上腺转移等的姑息性治疗,不过近期有越来越多的研究显示,晚期寡转移(转移灶数目不超过5个)患者经系统性药物治疗有效时,在转移灶或原发灶加上放疗,能够为患者带来较好的疾病控制时间和延长生命时间。

系统性治疗

目前,对晚期 NSCLC 患者的治疗思路仍是以系统性全身治疗(SACT)为根本。随着精准诊疗的发展,NSCLC 的系统性治疗已经从化疗时代进入免疫治疗、靶向治疗的新时代。

以基因为导向的合理化、个性化靶向治疗,成为 NSCLC 的研究热点,尤其是以 EGFR 和 ALK 为靶点的药物的发现,在 NSCLC 个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。

当前,对于 EGFR 或 ALK 等基因单突变患者,靶向治疗将晚期/转移性NSCLC(Ⅳ期)患者的 OS 约提高了 10~12 个月[1]。EGFR突变在亚裔、女性、腺癌、既往少量或无吸烟史等临床的患者中常见。

肺腺癌患者中,大约有 15% 的白种人和 30%-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,比例高达50-60%[4]。目前, 针对 EGFR 基因突变的靶向药相对较多。

一代靶向药代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;二代靶向药代表药物主要有阿法替尼和达可替尼;

三代靶向药:代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 应用一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变, 而三代药物如奥希替尼和阿美替尼可以克服 T790M 导致的耐药。

另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效,奥希替尼已经获批用于一二代 TKI 耐药后产生 T790M 突变的二线治疗、晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 一线治疗以及可切除 EGFR 突变 NSCLC 患者术后辅助治疗。

奥希替尼的耐药目前属于比较前沿的研究领域,国际上有一些报道显示,奥希替尼耐药原因较为复杂,c-MET突变、C797S 突变、腺癌向小细胞肺癌转化等等都可能是其耐药的原因[5]

对于奥希替尼治疗后出现 c-MET 突变的患者,克唑替尼等靶向药物一般会有比较好的疗效。对于腺癌向小细胞肺癌转化导致的耐药,一般会选择针对小细胞肺癌的化疗药物进行后续治疗。

肺癌患者 ALK 基因重组并不多见,仅占 NSCLC 的 4%-7%;它更容易出现在既往少量或无吸烟史和年轻的患者身上[6]

目前已经上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼;二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼;以及三代的劳拉替尼(中国未上市)。

对于驱动基因阴性的患者,相对于化疗、免疫单药或者化免联合大大改善了晚期 NSCLC 患者的生存现状,免疫治疗患者所有级别的免疫相关不良反应(irAEs)发生率为66%, 严重的 irAEs(3 级以上)的发生率为 14%[7]

常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性,少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性[8]。虽然使用免疫药物可能会产生上述不良反应,但一般都在可控范围之内,需要科学预防、监测、治疗。

参考资料:

[1]王书航, 王洁.2018 年 V3 版 NCCN 非小细胞肺癌指南更新要点解读[J]. 华西医学,2018, 33(4): 388-392.

[2]Chen K,Wang X, Yang F, et al. Propensity-matched comparison of video-assisted thoracoscopicwith thoracotomy lobectomy for locally advanced non – small cell lungcancer[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2017,153(4): 967-976.e2.

[3]Shen Y, Wang H, Feng M, et al. Single-versusmultiple-port thoracoscopic lobectomy for lung cancer: a propensity-matchedstudy[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2016,49(suppl_1):i48-i53.

[4]Xiaomin Liu , Ping Wang ,Caiyan Zhang , Zhongliang Ma.Epidermal growth factorreceptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine oflung cancer. 2017 Jul25;8(30):50209-50220.

[5]PIPER-VALLILLO A J, SEQUIST L V,PIOTROWSKA Z. Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review [J]. Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2020,Jco1903123.

[6]Mano H. Non-solid oncogenes in solid tumors:EML4-ALK fusion genes in lung cancer. Cancer Sci. 2008;99:2349–2355.

[7]Nakajima Erica C, Lipson EvanJ, Brahmer Julie R. Challenge of Rechallenge: When to Resume Immunotherapy Following an Immune-Related Adverse Event. J Clin Oncol,2019.

[8]CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2021 版.

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