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临危不乱,强效保护:地舒单抗稳定骨病灶,改善肾功能,预防晚期乳腺癌骨转移SREs实力尽显

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*仅供医学专业人士阅读参考

原发病灶控制不佳,看地舒单抗如何在逆境中彰显卓越骨保护作用。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,骨转移引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件(SREs)可严重影响患者的生活质量。

作为治疗肿瘤骨转移的基本方法之一,既往双膦酸盐一直占有重要地位,但是随着地舒单抗预防实体瘤骨转移引起的SREs适应证在中国获批上市,凭借其一系列优势临床应用愈加广泛。

“中国肿瘤患者SREs,临床规范诊疗经验交流活动”旨在通过收集优秀案例,为临床提供规范化的用药指导,惠及更多肿瘤骨转移患者。

本病例由中山大学附属肿瘤医院蒋逵葵医生提供,患者使用地舒单抗作为骨改良药物,在乳腺癌原发病灶进展的情况下,骨病灶依旧稳定,且肾功能状态良好。

病例简介

患者41岁,绝经前女性。

既往诊疗经过:

  • 2014年11月,诊断左乳癌cT3N2M0 IIIa期,B1型。当地行新辅助AT (紫杉醇+表柔比星)×2程,病灶缩小。

  • 2015年3月,行左乳癌根治术。术后病理:肿物6×5×2.5cm,IDC,G3,脉管癌栓,切缘阴性。ALN:9/15+,ER 15%+,PR 25%+, HER-2 -,Ki-67 50%+。术后诊断:左乳浸润性导管癌ypT3N2M0 IIIa期 B1型。术后行AT×6程+放疗32次,2015年10月开始他莫昔芬(TAM)治疗。

  • 2017年6月,CA15-3 升高,出现背痛,胸壁1cm红肿皮下结节(内分泌治疗22个月)。

  • 2017年8月,PET-CT示:双侧颈部、双锁上、右腋窝、纵膈多发淋巴结转移;左胸壁结节代谢增高,考虑转移;多发骨转移(多个颈胸腰椎体、右侧肩胛骨、双侧多个肋骨、胸骨、骨盆)。

个人史及家族史:家族史无特殊,单侧肾萎缩。

入院后诊断

2017年9月24日影像学评估:颈部结构清晰。喉咽未见明显异常;甲状腺、双侧颌下腺、腮腺大小形态正常,密度均匀。多个颈胸腰椎体、右锁骨、双侧肩胛骨、右侧肱骨、双侧多个肋骨、胸骨、骨盆各构成骨骨质密度不均匀,部分可见斑片状骨质密度增高。

图1. 2017年9月24日颈部、胸部、腹部、盆腔CT平扫+增强

临床诊断:左乳浸润性导管癌术后多发骨、淋巴结、肝转移IV期LuminalB、HER2阴性型。

入院后治疗经过及疗效评估

患者入院后的治疗经过见下表:

表1. 患者治疗经过总结

逆境绽放—原发病灶进展,骨病灶依旧稳定

2017年11月,患者一侧肾萎缩,并出现肌酐升高。随后继续卵巢功能抑制(OFS)+来曲唑治疗,骨改良药物由唑来膦酸换成地舒单抗。联合骨改良药物期间,每2-3个疗程(约2个月)进行影像学复查。患者骨病灶疗效评估为疾病稳定(SD)(图2)。值得一提的是,右侧肱骨头达部分缓解(PR)(图3)。

图2. 患者治疗期间的影像图

图3. 右侧肱骨头的影像图

2018年10月至2019年1月期间,患者接受OFS+来曲唑+哌柏西利+地舒单抗治疗,对比2017年9月未发生肝转移(下图左),2019年1月肝内出现新病灶(下图右)。

图4. 治疗期间肝转移情况

2019年1月至2019年7月期间,患者接受紫杉醇脂质体+卡培他滨+地舒单抗治疗,2019年8月(下图左)和2019年11月(下图右)检查示:肝内出现新病灶。

图5. 治疗期间肝转移情况

2019年11月至2020年2月,患者接受OFS+氟维司群+依维莫司+地舒单抗治疗,检测发现ESR1基因突变,外院复查肝内病灶增大,疗效评估为PD。

2020年2月至2020年7月,患者接受环磷酰胺+甲氨蝶呤+地舒单抗治疗,外院复查肝内病灶增大、增多,疗效评估为PD。

2020年7月至2020年12月,患者接受吉西他滨+顺铂+地舒单抗治疗,外院复查肝内病灶增多,疗效评估仍为PD。

2021年1月至今,患者接受贝伐珠单抗+艾立布林+地舒单抗治疗。总体而言,在地舒单抗治疗期间,尽管原发病灶出现进展,但是骨病灶依然稳定未进展,骨痛持续缓解,提示了地舒单抗较好的骨保护作用。

实力彰显–地舒单抗是肾功能不全患者的优选

治疗期间,患者的肌酐变化情况如下图所示,从2017年11月开始使用地舒单抗至今,尽管原发病灶控制不佳,但是患者的肌酐水平在长达约3年的时间内基本维持在正常水平,相比唑来膦酸应用期间改善明显,这也说明地舒单抗具有较强的肾功能保护作用。

图6. 治疗期间肌酐变化图

病例总结和思考

该患者为绝经后女性,左乳癌术后,伴多发骨、淋巴结、肝转移。初始分期晚,经TA方案化疗、放疗和TAM辅助内分泌治疗,无病生存期(DFS)较短。

患者抗肿瘤治疗期间同步联合骨改良药物,初始接受唑来膦酸治疗2个月余,后因肾功能不全调整为地舒单抗,在地舒单抗治疗期间,患者腰背部及右下肢疼痛较前明显缓解,骨病灶评估持续稳定,且肾功能未进一步恶化。

总之,该患者在原发病灶出现明显进展的情况下,使用地舒单抗作为骨保护剂,骨病灶依然稳定,为预防临床上恶性肿瘤骨转移引起的骨相关事件(SREs)提供了很好的思路。

同时,该病例也提示我们,当患者出现骨转移病灶时,应该及时为患者选择合适的骨改良药物预防SREs的发生,尤其对于已经发生肌酐升高或者肾功能不全的患者,应该谨慎选择传统的双膦酸盐类药物治疗,避免加剧肾功能恶化的风险,从而导致患者的总体生存获益下降。

病例提供医生简介

蒋逵葵 医生

中山大学肿瘤防治中心内科主治医师

北京协和医学院八年制博士

华南乳腺癌临床试验协作组SCBCG成员

JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委

发表多篇SCI文章,曾赴澳大利亚墨尔本大学St. Vincent’s Clinical School交流学习

专家点评

乳腺癌是目前全球第一高发的恶性肿瘤,每年约140万新发病例。其中高达65%-80%的乳腺癌患者会发生骨转移,随之引起的骨痛、病理性骨折等SREs是乳腺癌骨转移患者常见的并发症,严重影响其生活质量[1]。乳腺癌骨转移的治疗常采用化疗、内分泌治疗及联合骨改良药物。

目前乳腺癌已进入分类治疗时代,可根据患者年龄、月经状态、疾病进展速度及肿瘤组织的激素受体状况(雌激素受体/孕激素受体)、HER2结果,选择合适的治疗时机及治疗手段[2]

本案例中,患者为左乳浸润性导管癌术后多发骨、淋巴结、肝转移IV期LuminalB、 HER2阴性型。一线选择内分泌治疗联合唑来膦酸,因肾功能不全改用地舒单抗,后续因肝转移进展多次更改全身治疗方案,而地舒单抗维持不变,用药时间超过3年之久(2010年FDA批准地舒单抗用于实体瘤骨转移SREs)。

一般全身治疗后疾病仍进展,骨病灶也很难幸免发生恶化,但是本例患者在地舒单抗的强效骨保护作用下,整个治疗过程中,尽管原发病灶进展,但是骨病灶却维持稳定,疼痛持续缓解,并且右侧肱骨头获得PR,更是难能可贵。

地舒单抗能显著改善患者骨转移SREs,主要是基于其独特的作用机制。地舒单抗是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体(IgG2单抗) ,能有效阻止RANKL和其受体物质结合,抑制破骨细胞活化和发展,减少骨吸收,增加骨密度,并且还能发挥抑制肿瘤生长的作用[3]

已有临床研究证实了地舒单抗在乳腺癌骨转移患者中,相比唑来膦酸,能显著降低晚期乳腺癌患者首次出现SREs的风险18%,降低首次及随后出现SREs的风险23%[4]。对生活质量的改善,地舒单抗也显著优于唑来膦酸[5]

而且,正如本案例所体现,地舒单抗不损坏肾功能,肾功能不全或者肌酐升高患者无需调整剂量。相比双磷酸盐类药物需要静脉注射,地舒单抗为皮下注射,使用更方便,患者更容易接受。

此外,值得关注的是,基于地舒单抗预防SREs的一系列优势,2021年《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》[6]在骨改良药物推荐中,将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐,证据级别从1B调整为1A,充分肯定了地舒单抗预防骨转移SREs的重要临床价值。

点评专家简介

徐菲 教授

中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)青委会委员

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)青委会常委

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书长

广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书长

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员

广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员

广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员

参考资料:

[1]王如良, 江泽飞. 骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中的应用进展. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(005):458-461.

[2]王如良, 江泽飞. 乳腺癌骨转移治疗的若干热点问题思考和讨论:乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2014版)解读. 肿瘤研究与临床, 2015, 27(010):707-710.

[3]LiptonA, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid forprevention of skeletal related events: A combined analysis of 3 pivotal,randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer, 2012, 48(16) :3082-3092.

[4]StopeckAT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acidfor thetreatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: arandomized,double-blind study. J Clin Oncol 2010 Dec 10;28(35):5132-9.

[5] MartinM, Bell R, Bourgeois H, et al. Bone-related complications and quality of lifein advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial ofdenosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4841-9.

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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