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全新ADC药物MGC018,靶向B7-H3靶点,早期数据亮眼

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B7-H3(又称CD276)是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族, 在多种实体瘤中过表达,并与疾病严重程度和不良预后相关,而在正常组织中表达有限。

肿瘤表达B7-H3可抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,B7-H3高表达与非小细胞肺癌(NSCLC)患者对PD-1抗体无应答有关。此外,该蛋白高表达还与卵巢癌中CD8 T细胞浸润降低以及耗竭有关。

除了免疫抑制作用,B7-H3在肿瘤的生长、侵袭、迁移及血管生成和转移中也发挥着重要作用,B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。目前正在研发的靶向B7-H3的主要免疫治疗手段包括:单抗、双抗、小分子、抗体偶联药物(ADC)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等,今天要介绍的这个药物就是B7-H3-ADC药物。

图1 B7-H3作用机制(来源:MacroGenics)

ADC是由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒素偶联而成,能像导弹一样对癌细胞实施精准打击,是全球抗肿瘤药物技术发展的重点方向。MGC018是一款靶向B7-H3的ADC,能够将DNA烷基化剂杜卡霉素(duocarmycin)递送到表达B7-H3的肿瘤细胞中,杜卡霉素能够破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA,导致细胞死亡。

图2 MGC018作用机制(来源:MacroGenics)

2021 ASCO年会上公布了MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验的初步安全性和抗肿瘤活性数据。研究共纳入29例晚期实体瘤患者,分为5个剂量递增队列(0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3mg/kg、4.0 mg/kg),每3周静脉给药一次。

结果发现,MGC018显示出初步的抗肿瘤活性,尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原(PSA)水平下降≥50%。2例患者靶病灶缩小,其中1例患者缩小了29%。

11例患者(50%)PSA降低≥50%;在7例已接受评估的患者中,4例患者中观察到抗肿瘤活性(包括1例未证实的部分缓解[PR]),靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。值得注意的是,这些患者在接受MGC018治疗前平均接受过4种不同疗法,包括化疗和新一代雄激素受体抑制剂(阿比特龙和恩扎卢胺),代表着非常难治的患者群体。

此外,3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗(最高剂量)。这3例患者先前均接受过3种不同的免疫检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后,这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%(1例确证PR)。

截至2021年5月,最后1例患者使用MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据,MGC018启动了一项黑色素瘤患者的扩展队列,招募20例患者。

安全性方面,截至2021年5月3日,0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列中,MGC018相关的毒性主要包括临床可控的血液学和皮肤毒性。

近年来,免疫治疗改善了许多肿瘤患者的预后和生存率。以CTLA-4和PD-1/PD-L1通路为靶点的免疫检查点抑制剂已成为恶性肿瘤治疗的基石。为了进一步提高和增强恶性肿瘤对免疫治疗的应答,研发人员正在探索新一代的免疫抑制通路和相关靶点药物。它们的发展与突破,将是一个巨大的挑战。

目前,包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略正在探索中,并在临床试验中进行了初步检验,展现出了良好的应用前景,表明B7-H3是一个非常有吸引力的靶点。

尽管在本次ASCO大会中MGC018作为一款全新的ADC药物,仅公布了I期的小样本临床数据,但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言,这已经是一个非常优秀的开端了,让它成为新的抗癌利器,我们对此充满信心。

参考文献:

1.Phase 1 dose escalation study of MGC018, an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors.

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