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郭剑明教授团队:解构肾癌免疫微环境,提供精准医疗新依据

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*仅供医学专业人士阅读参考

2021年第36届欧洲泌尿外科年会(EAU)于2021年7月8日至12日以虚拟会议形式举行。

复旦大学附属中山医院郭剑明教授团队通过研究肾癌免疫浸润图谱的动态变化过程,揭示了免疫微环境与肾癌内在分子特征及治疗抵抗的联系。

相关研究结果以壁报方式在EAU年会进行了汇报展示(EAU21摘要号:P0558)。

肾透明细胞癌中存在大量由癌细胞招募并驯化的免疫细胞。这些肿瘤浸润免疫细胞与癌细胞之间的网络调控和相互作用构成了肾癌的免疫微环境,在肿瘤发生发展过程中起到了至关重要的作用。

此前针对肾癌免疫微环境的研究多聚焦于某一特定类型的免疫细胞,并未宏观评估不同免疫细胞的总体浸润情况及其演进过程。

郭剑明教授团队基于肾癌免疫浸润图谱在肿瘤进展中的动态变化,创造了一套给复杂微环境评分的方法,分析出免疫微环境、基因突变、治疗反应性三者间的密切关联。

在该项研究中,研究人员首先用反卷积算法分析局限性肾癌和转移性肾癌中12种主要免疫细胞浸润数量的变化情况,发现随着肿瘤恶性程度的升高,肿瘤免疫微环境中的调节性T细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、嗜酸性粒细胞和滤泡辅助T细胞随之增加,而肥大细胞逐渐减少。

研究人员进一步通过二分类套索回归分析筛选出免疫浸润图谱随着肿瘤进展变化最为显著的三种免疫细胞,调节性T细胞,巨噬细胞和肥大细胞,并构建了肾癌的免疫风险评分。

研究人员发现,不同免疫风险水平的肾透明细胞癌其免疫微环境特征及基因组学特征存在显著差异。高免疫风险的肿瘤中,编码CD8+ T细胞受体的基因、提示细胞因子富集的基因、免疫抑制相关基因表达量均高于低免疫风险肿瘤。

通过流式细胞仪分析不同免疫风险的肿瘤,研究人员同样发现,高免疫风险肿瘤中的CD+ T细胞大量表达了免疫耗竭相关基因,提示这些肿瘤浸润CD8+ T细胞并不能发挥抗肿瘤免疫的作用。

这些发现提示,高免疫风险肿瘤处于一个高度免疫浸润及免疫抑制的状态。此外,高免疫风险的肿瘤SETD2和BAP1的突变频率更高,并且分子分型上多属于代表不良预后的ccB亚型。

在纳入533名患者的KIRC队列和纳入281名患者的中山肾透明细胞癌队列中,高免疫风险的患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均明显短于低免疫风险患者。

目前虽然多项III期研究证实了靶向联合免疫治疗的临床疗效,但是考虑到药物的可及性和临床应用经验,晚期肾癌治疗的基石仍是靶向药物。

研究人员进一步在接受了靶向药物治疗的中山转移性肾透明细胞癌队列中分析了免疫风险评分和靶向药物治疗反应性的关系。

靶向药物治疗后,疾病进展患者的免疫风险评分明显高于疾病控制的患者,并且高免疫风险肾癌患者OS与PFS均显著缩短。

免疫检查点抑制剂治疗队列及m-TOR抑制剂治疗队列中并未发现免疫风险评分与药物治疗反应性的关系。

郭剑明教授介绍,基于肿瘤浸润免疫细胞所构建的免疫风险评分,可以较为准确地预测患者预后,并筛选出更可能对靶向治疗耐药的人群。

目前,复旦大学附属中山医院泌尿外科正进行多项转移性肾癌的临床研究,可根据免疫风险评分等精准医疗的评估手段,为转移性肾癌患者选择合适的治疗方案。

专家简介

郭剑明 教授

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任,教授,主任医师,博士生导师

中国医师协会泌尿外科分会常委

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委

对泌尿外科各类疾病诊治经验丰富,完成诸多高难度手术,涵盖肾癌、前列腺癌、膀胱癌、肾上腺肿瘤、复杂尿路结石等,治愈了大量患者

擅长机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术、肾癌保肾手术、全膀胱切除术;微创经皮肾镜取石术等复杂手术。曾作为卫生部派遣专家救治三聚氰胺结石宝宝承担五十多项新药及器械注册临床试验

主持多项国家自然科学基金面上课题。培养研究生34名。发表论文180余篇,第一或通讯发表SCI 论文80余篇,IF近300分。专利5项

获上海市科技进步二等奖等多个奖项。2019“敬佑生命•荣耀医者”第四届全国公益活动荣获“专科精英奖”。2020年荣获第三届上海市杰出专科医师奖

熊鹰 医师

复旦大学附属中山医院泌尿外科住院医师,师从郭剑明教授。主要围绕肾癌免疫逃逸机制及其转化医学意义展开研究共工作。

近年来以第一作者及共同第一作者在J Immunother Cancer、Cancer ImmunolImmunother等知名肿瘤免疫学期刊发表SCI论文8篇,单篇最高影响因子13.75分。获2018年上海市优秀毕业生。主持国家自然科学基金青年基金一项,中山医院住培专项基金一项。

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