爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

泛瘤种治疗理念兴起,广谱抗癌药物开启NTRK靶向治疗新篇章

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

*仅供医学专业人士阅读参考

25+肿瘤类型中存在NTRK融合,这些患者该如何治疗?

近年来,新型肿瘤驱动基因——神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因逐渐被大家认识,其融合突变在多种肿瘤中都可出现,是潜在的泛瘤种治疗靶点。针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。一场泛瘤种治疗的时代大幕缓缓拉开。

“万恶之源”,NTRK是多个癌种发病的重要位点

神经营养性酪氨酸受体激酶基因(NTRK)由NTRK1,NTRK2和NTRK3三种类型的基因组成,分别编码了原肌球蛋白相关激酶A(TrkA),原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)和原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)三个膜受体蛋白。当TRK受体蛋白与相应配体结合,可通过激活下游信号途径,实现不同生理功能[1]

当NTRK基因与其它基因发生融合,异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体,持续激活下游多条信号途径,促进肿瘤细胞的增殖和转移。目前已发现30余种NTRK基因融合类型,如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等[2]

NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示,在超过25种肿瘤中都有发现NTRK融合突变[3-5],包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等,整体发生率约0.2%。不过,其在部分罕见癌症中,如涎腺分泌性癌(MASC)、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%[6,7]

NTRK在不同瘤种的发病图谱[6,7]

NTRK抑制剂迅速全球获批,开启泛瘤种治疗新时代

全球NTRK靶向药的研发如火如荼,并迅速获得批准上市,让跨瘤种精准治疗成为现实。其中,Entrectinib(暂译名:恩曲替尼)是一款靶向NTRK和ROS1融合[8]的TKI类药物,于2019年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市,被授予突破性疗法(BTD)用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。

同年该药物也在日本获批上市,被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可,成为又一款重磅“广谱”抗癌药。

恩曲替尼这样一款里程碑式的药物获得多方的认可,让我们带领大家进一步深入了解这款药物的疗效安全性数据。

三项研究合并分析,泛瘤种NTRK融合整体疗效可观

2020年2月,国际著名期刊Lancet Oncology发布的一篇文章合并了恩曲替尼三个I/II期研究结果(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2)[2],随后在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上的更新数据[9]

该研究分析了总共74例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者,包括非小细胞肺癌(NSCLC)患者、肉瘤患者、乳腺癌(BC)患者、MASC患者等十个癌种的患者。

这些患者使用恩曲替尼进行治疗,结果显示,整体人群的客观缓解率(ORR)为63.5%(47/74),6.8%患者达到完全缓解(CR);56.8%患者达到部分缓解(PR);12.2%患者达到病情稳定(SD)。不同融合亚型有效率相近,中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和23.9个月。

合并分析的瀑布图

令人满意的是,无论是发病率较高的NSCLC和BC,还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤,抑或NTRK突变比率较高的MASC,均能从恩曲替尼治疗中取得较好的临床效果。

安全性分析显示[2],NTRK融合阳性安全评估人群(n=68)中,大多数不良事件为1级、2级,仅有7.4%(5/68)的患者发生4级不良事件,整体耐受性好,安全性可控。

入脑能力强悍,颅内转移患者同样疗效显著

脑转移是肿瘤治疗中最棘手的问题之一,由于血脑屏障的存在,脑部肿瘤受到药物的影响较小,临床上亟需一款高效、入脑效果强悍的抗肿瘤药物。而研究显示,恩曲替尼具有良好的颅外和颅内活性。

合并研究的结果[9]显示,74例患者中有16例患者合并脑转移(CNS),其中,4名(25%)获得颅内CR,4名为颅内PR,颅内ORR为50%,中位DoR为8个月,中位PFS为8.9个月。该结果说明恩曲替尼可强势入脑。

恩曲替尼治疗脑转移的疗效

恩曲替尼治疗脑转移的作用机制已经在基础研究中得到证实[1]。血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)由脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelialcells,BMEC)等组分构成,而渗透性糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)血脑屏障BMEC腔面高表达,是影响药物通过血脑屏障的关键所在,是影响药物通过血脑屏障的关键所在。

基础研究发现恩曲替尼是一种弱P-gp底物,与P-gp的亲和力差、相互作用较弱,使恩曲替尼可以更好的透过血脑屏障。

恩曲替尼穿透血脑屏障的机制

分瘤种数据各有特色,解决临床实际需求

1.扩展NSCLC靶向治疗人群,ORR达69%

在晚期NSCLC中,EGFR/ALK等常见突变的靶向治疗覆盖人群有限,基于肺癌患者的庞大基数,新型靶点的发现和药物研发迫在眉睫。对此,NTRK融合成为了全新治疗靶点。

目前,NTRK已经为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的NSCLC治疗八大必查基因之一[10],NTRK抑制剂为这类患者带来更好的预后。

在恩曲替尼的合并分析[11]中纳入NSCLC患者13例,其中1例患者获得CR,8例患者获得PR,整体ORR为69%。其中,合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为67%,未合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为75%。恩曲替尼在NSCLC治疗上展现很好的临床疗效且入脑效果强悍。

恩曲替尼治疗NSCLC的数据

2.为乳腺癌患者带来新治疗思路,ORR达83.33%

在乳腺癌人群中,除了HER2阳性患者可以选择靶向治疗外,激素受体阳性(HR+)和三阴性乳腺癌患者分别选择内分泌联合治疗、化疗。特别是在三阴性乳腺癌中,由于缺乏可针对的治疗靶点,患者预后欠佳近年来。

近年来。乳腺癌的精准诊疗飞速发展,NTRK在乳腺癌治疗中的作用逐渐被公众认知,NCCN发布的V5版乳腺癌诊疗指南指出[12],对于晚期三阴乳癌患者,合并NTRK融合,推荐拉罗替尼(2A)和恩曲替尼(2A)。

在上述合并分析[2]中,纳入乳腺癌(BC)患者6例,内分泌型4例(67%;全部为 NTRK3融合)或非分泌型2例(33%;全部为NTRK1融合)。

2021美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布亚组数据[13]:中位随访时间为17.4个月,恩曲替尼治疗乳腺癌患者的整体ORR为83.33%,其中内分泌型BC患者ORR为100%(2CR,2PR),非内分泌型BC患者ORR为50%(1PR,1例不可评估;95% CI 1.3-98.7)。

中位缓解持续时间(DoR),PFS和OS分别为12.9(4.2-NE)、10.1(5.1-NE)和 23.9(5.1-23.9)个月。

3.肉瘤患者的OS长达16.8个月

软组织肉瘤是一种罕见的肿瘤。目前,外科手术是治疗软组织肉瘤的标准,化疗是复发/转移性/不可手术切除软组织肉瘤的标准治疗方案[14],但整体治疗效果不理想,临床上仍存在巨大的未被满足的治疗需求。

在上述合并分析[2]中,纳入肉瘤患者16例,2020年结缔组织肿瘤大会虚拟会议上公布的数据[15]显示:恩曲替尼治疗的整体ORR为56.3%,12%的患者基线合并神经系统转移,ORR为56.3%,中位至缓解时间(TTR)0.95个月,中位DoR为9.3个月,OS长达16.8个月。

这说明恩曲替尼治疗NTRK融合肉瘤患者起效快、有效时间长,总生存时间可观。

4.为罕见肿瘤提供新治疗手段,用于涎腺分泌性癌ORR达85.7%

MASC是一类罕见肿瘤,相关药物研究进展缓慢,缺乏标准治疗手段。大部分罕见肿瘤均面临“无药可用”诊疗困境,对于部分NTRK融合发生率率较高的罕见肿瘤[16],或可尝试靶向治疗。恩曲替尼的合并分析[2]纳入的7例MASC患者中,6例达到了PR,1例SD,整体ORR为85.7%。

NTRK泛肿瘤靶向诊疗写进指南,国内正在开展相关研究

随着精准医学的快速发展,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,如NCCN(美国国家综合癌症网络)指南在NSCLC、BC、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测NTRK融合突变。

同时,以恩曲替尼为代表的NTRK抑制剂也被指南推荐作为NTRK融合实体肿瘤的优先选择。

国内方面,恩曲替尼治疗携带NTRK、ROS1融合的局部晚期或转移性实体瘤的临床研究正在积极开展中,期待恩曲替尼早日在国内获批,惠及中国患者。

参考文献:

[1]Fischer H. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro Oncol. 2020 Jun 9;22(6):819-829.

[2]Doebele RC,et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

[3]Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.

[4]Lange AM, Lo HW. Inhibiting TRK proteins in clinical cancer therapy. Cancers (Basel). 2018;10(4):105.

[5]Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747.

[6]Amatu. ESMO Open. 2016;1:e000023. Urano. Hum Pathol. 2015;46:94. Knezevich. Nat Gen. 1998;18:184. Watanabe. Cancer Genet Cytogenet. 2002;136:10.

[7] Hyman. ASCO 2017. Abstr LBA2501. Gatalica. AACR-NCI-EORTC 2017. Abstr A047.

[8]Rolfo C, Ruiz R, Giovannetti E, Gil-Bazo I, Russo A, Passiglia F, Giallombardo M, Peeters M, Raez L. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.

[9]2020ASCO Abstract P335: Abstract PS11-28: Efficacy and safety of entrectinib in NTRK

[10]NCCN 2021 NSCLC诊疗指南V5版.

[11]A. Drilon1 , L. Paz-Ares2 , R.C. Doebele, et al. 543P Entrectinib in NTRK fusion-positive NSCLC: Updated integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. VOLUME 31, SUPPLEMENT 4, S474-S475, SEPTEMBER 01, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.657

[12]NCCN 2021 乳腺癌诊疗指南V5版.

[13]2021SABCS Abstract PS11-28: Efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive (NTRK-fp) breast cancer | Cancer Research

[14]CSCO经典型骨肉瘤临床诊疗指南(2020版本)

[15]2020年结缔组织肿瘤大会虚拟会议Abstract 104: An updated analysis of

the clinical efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive sarcoma

[16]Bishop JA, Yonescu R, Batista D, Begum S, Eisele DW, Westra WH. Utility of mammaglobin immunohistochemistry as a proxy marker for the ETV6-NTRK3 translocation in the diagnosis of salivary mammary analogue secretory carcinoma. Hum Pathol. 2013;44(10):1982-1988.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » 泛瘤种治疗理念兴起,广谱抗癌药物开启NTRK靶向治疗新篇章

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388