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精准医疗,RET靶向治疗新突破

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肺癌是靶向治疗研究进展最快的领域,除了EGFR、ALK、ROS1等这些靶点是有确切的获批药物外,有些在研的其他靶点也能为肺癌患者的生存期带来获益。我们就来分享一下RET融合在非小细胞肺癌中的治疗进展。

RET基因是什么?

RET基因最早于1985年由Takahashi等在转化培养的小鼠NIH3T3细胞中发现;位于人类10号染色体长臂上(10q 11.2),是一种原癌基因,其编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体,由胞外区、跨膜区以及胞内区三部分构成;

RET蛋白是胶质细胞神经营养因子(GDNF)家族的受体,与其他酪氨酸激酶不同的是,RET的激活除了需要配体GDNF外,还需要GDNF家族受体α-共受体(GFRα 1/2/3/4);

RET的配体通常为同源二聚体,与2个共受体结合形成配体-共受体复合体,然后与2个RET结合形成配体-共受体-RET复合物,从而RET被活化。

RET在肿瘤中发生变异的比率约1.8%,变异的主要类型包括融合、突变和扩增,RET的致癌性活化主要有2种机制:融合和突变。

RET变异导致肿瘤发生的机制:

RET融合和突变均可使激酶活化,构成导致肿瘤发生的RET信号。

RET融合NSCLC患者的临床特征

我国融RET融合肺癌的发病现状

2015年国家癌症中心发布的数据显示,我国每年新发肺癌患者78.7万例,肺癌中RET融合发生率约1.4%,据此估算中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.1万

RET融合NSCLC患者临床确诊时:5.4%-14%处于早期(I/II期),绝大多数处于晚期(III/IV期)。

RET融合NSCLC患者预后欠佳,有研究显示早期RET融合NSCLC患者在手术切除后,中位复发时间仅20.9个月,复发时间短于EGFR和ALK驱动突变。

一项针对携带RET融合NSCLC人群(共计129例患者,大多数患者的TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期(n=110,85.3%))、中国最大的多中心回顾性研究显示晚期RET融合NSCLC患者临床预后差,中位OS 20.3个月,中位PFS不足4个月。

晚期或转移性RET融合NSCLC的治疗

NO.01

化疗

2017年全球、多中心注册研究入组165例RET重排NSCLC患者,其中108例为接受化疗患者(未接受RET靶向药物治疗)结果显示:所有化疗总ORR 52%,中位PFS 6.6个月,含铂双药的中位PFS 7.8个月;

2020年韩国真实世界回顾性分析:培美曲塞为基础的化疗,ORR 63%,PFS 9个月;

2020年中国多中心回顾性研究:一线化疗中位PFS 5.2~9.2个月;二线化疗中位PFS 2.8~4.9个月。

NO.02

免疫治疗

目前尚无免疫检查点抑制剂(ICI)专门在RET融合NSCLC的研究结果发布,只能从一些回顾性分析、亚组数据分析中,一项免疫检查点抑制剂在RET融合NSCLC中的疗效,真实世界回顾性研究(从21个中心入组107例晚期NSCLC患者,

其中9例RET融合、44例BRAF突变、23例HER2突变、30例MET突变,所有患者均接受过免疫检查点抑制剂治疗)结果显示:免疫检查点抑制剂治疗RET融合NSCLC ORR 37.5%,中位PFS 7.6月。

另外一项回顾性研究,纳入10个国家24个中心551例接受免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗的具有至少一个致癌性驱动突变的晚期NSCLC患者,其中RET融合患者16例,评估患者临床病理学特征及治疗终点(缓解率、PFS、OS),结果示ORR 6.3%,中位PFS仅2.1月。

NO.03

靶向治疗

▶多靶点激酶抑制剂(MKIs)治疗:

2016年开始有MKIs治疗RET的研究结果发布,MKIs可有效抑制非RET靶点,如VEGFR1-3、KIT、BRAF和FGFR1,使患者“脱靶效应” 风险增加,同时由于MKIs非选择性而产生的药物相关毒性,也极大地限制了MKIs在RET改变肿瘤中的疗效。

多酶抑制剂剂量降低/中止治疗率较高且疗效有限

单靶点激酶抑制剂治疗

BLU-667(Pralsetinib)

ARROW 研究:Pralsetinib的1/2期临床研究设计

该研究入组RET融合阳性非小细胞肺癌132例,肿瘤缓解可评估人群116例。

患者基线临床特征

疗效评估

可评估总体人群:ORR 65%;既往含铂药物治疗人群:ORR 61%;初治人群:ORR 73%

Pralsetinib治疗RET+NSCLC的CR率高达10%,远高于NSCLC化疗和其他靶点靶向治疗CR率

Pralsetinib颅内肿瘤抑制活性( CNS ):ORR:56%,CR高达33%

●在9例基线具有可测量CNS转移患者中,颅内总缓解率为56%

●3 例患者 (33%) 颅内完全缓解

LOXO-292(Selpercatinib)

LIBRETTO-001研究1

基线特征

LOXO-292治疗RET阳性NSCLC疗效:经治患者:0RR 64%,CR 2%;初治人群:ORR 85%,CR 0%

LOXO-292治疗RET阳性NSCLC疗效:经治患者:DOR 17.5月 PFS 16.5月;初治患者:中位DOR和PFS均未达到。

亚组分析显示:LOXO-292对CCDC6亚型疗效较好,对KIF5B亚型疗效欠佳。

LOXO-292安全性:总体安全性可控,仅2%的患者因TRAE停药。

不难看出,RET靶向治疗即将进入一个新的时代,人们对驱动基因的探索及临床转化在又一个靶点上取得了进步,现在我们看到的BLU-667和Loxo-292相较于之前的治疗手段有了明显的提高,使RET基因的靶向治疗有望成为继EGFR和ALK之后,即将开启的治疗新篇章。

好消息|国内首个RET靶向药普拉替尼已获批。

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