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三阴性乳腺癌治疗新靶标——雄激素受体调节剂,临床获益近80%,内分泌耐药仍有效

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作者:Cornflower

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的一类特殊乳腺癌。由于无相应的治疗靶点,患者具有较差预后及较高的病死率,化疗目前为其主要治疗手段。

雄激素受体(AR)在TNBC中的表达率约为20.7%,使其可能成为TNBC治疗的靶点【1】。随着ER药物耐药性的不断出现以及AR调节剂的不断优化,人们燃起了对雄激素治疗的兴趣。

Enobosarm

——内分泌耐药仍有效,临床获益最高达近80%

Enobosarm是一种选择性雄激素受体调节剂,体外试验显示,在AR阳性的TNBC细胞中具有强效的抑制肿瘤增殖作用【2】

在一项开放标签、多中心、平行设计的II期G200802试验中【3】,研究人员着手研究了每天9 mg(n = 72)或18 mg(n = 64)剂量的enobosarm口服治疗绝经后AR阳性、ER阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

结果显示,在接受9 mg剂量enobosarm的患者中,临床获益率(CBR)达到32%(95%CI,19.5%-46.7%)。在接受18 mg药物的患者队列中,药物诱导的CBR为29%(95%CI,17.1%-43.1%)。

AR阳性比例超过40%的患者的总缓解率(ORR)为50%,CBR为79%;21%的患者发生疾病进展。AR阳性比例低于40%的患者ORR为0%,CBR为18%;82%的患者发生疾病进展。

此外,enobosarm的耐受性良好,大多数不良反应(AE)仅为1或2级。

由此可以看出,对于AR表达水平超过40%的患者来说,使用enobosarm可以获得不错的临床获益,ORR达50%,CBR近80%;但是对于AR表达低于40%的患者来说,不会获得临床获益。且enobosarm对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。

除了enobosarm这款新型AR调节剂外,还有三款抗雄激素药物在乳腺癌治疗中取得了不错的效果。

比卡鲁胺

比卡鲁胺为非甾体抗AR抑制剂,最初被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期前列腺癌,其对AR阳性晚期乳腺癌也有一定的治疗作用。

TBCRC011 Ⅱ期临床研究【4】共纳入51例AR阳性、ER/PR阴性的晚期乳腺癌患者(44例为TNBC),主要研究终点是口服比卡鲁胺>6个月的CBR。

结果显示,比卡鲁胺治疗后6个月的CBR为19%(95% CI:7%~39%),中位无进展生存期(PFS)为12周(95% CI:11~22周)。同时,比卡鲁胺耐受性良好,未观察到4/5级与治疗相关的AE。

恩扎卢胺

恩扎卢胺是第2代非甾体抗AR抑制剂,其抑制活性强于比卡鲁胺【5】。基础研究显示AR表达与放疗后局部无复发生存率差显著相关(HR=3.58)。恩扎卢胺能使AR阳性TNBC细胞对放疗敏感,且在TNBC移植瘤小鼠模型中具有明显的放射增敏作用【6】

MDV3100-11 Ⅱ期临床研究【7】纳入了118例AR阳性转移性TNBC患者,其中78例患者可评估疗效,主要研究终点是口服恩扎卢胺16周的CBR。结果显示,可评估组患者16周的CBR为33%(95% CI:23%~45%),中位PFS 为3.3个月(95% CI:1.9~4.1个月),截止到分析时间点有8例患者仍在持续治疗中。

CYP17抑制剂

阿比特龙是特异性不可逆的CYP17酶抑制剂。UCBG12-1 Ⅱ期临床研究【8】纳入53例AR阳性晚期TNBC患者,其中可评估患者30例。

结果显示,可评估患者6个月的CBR为20%(95% CI:7.7%~38.6%),中位PFS为2.8个月(95% CI:1.7%~5.4%)。截止到分析时间点,5例患者仍在持续治疗中,临床获益时间为6.4~23.4个月。

AR成为了TNBC研究的一个热点。TNBC患者预后较差,又缺乏有效的分子治疗位点,因此AR很有可能会成为TNBC新的治疗靶点。在TNBC中雄激素信号的作用是复杂的。

抗雄激素药物的耐受性往往较好,具有良好的安全性。一些抗雄激素药物正在进行临床试验中,以观察该类药物作为单药或与其他信号通路抑制剂以及化疗药物联合使用后的治疗效果。

随着研究者对AR信号转导途径研究的深入及基因组学技术的发展,AR信号通路在TNBC治疗、预后等方面会带来新的希望。相信在不久的将来,AR有望成为TNBC研究的一个重要突破点。

参考文献:

1. Lehmann BD, Pietenpol JA. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtype. J Pathol. 2014;232(2):142-150.

2. Narayanan R, Ahn S, Cheney M D, et al.Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) Negatively RegulateTriple-Negative Breast Cancer Growth and Epithelial:Mesenchymal Stem CellSignaling[J]. Plos One, 2014, 9(7):e103202.

3. https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies.

4. Gucalp A, Tolaney S, Isakoff SJ, et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5505–5512.

5. PROVERBS-SINGH T, FELDMAN J L, MORRIS M J, et al. Targeting the androgen receptor in prostate and breast cancer–several new agents in development[J]. Endocr Relat Cancer, 2015, 22(3): R87-R106.

6. SPEERS C, ZHAO S G, CHANDLER B, et al. Androgen receptor as a mediator and biomarker of radioresistance in triple-negative breast cancer[J]. NPJ Breast Cancer, 2017, 3: 29.

7. TRAINA T A, MILLER K, YARDLEY D A, et al. Enzalutamide for the treatment of androgen receptor-expressing triple-negative breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 20, 36(9): 884-890.

8. BONNEFOI H, GRELLETY T, TREDAN O, et al. A phase Ⅱ trial of abiraterone acetate plus prednisone in patients with triple-negative androgen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer (UCBG 12-1)[J]. Ann Oncol, 2016, 27(5): 812-818.

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