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肺大细胞神经内分泌癌,治疗出路在哪?

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肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种少见的、预后较差的肺部恶性肿瘤,最近连续遇到多个肺大细胞神经内分泌癌患者,印象特别深刻,在临床表现、诊治上都非常特别,可以说是恶性度高、进展迅速,治疗缓解期短,治疗效果奇差。临床目前并无明确的标准治疗方案。

临床表现有以下特点:

1.肿瘤负荷只有更大,没有最大。大部分肺大细胞神经内分泌癌都为中央型肺癌,发现时大部分都已侵犯纵隔大血管。上腔静脉综合征常见,患者就诊时都有明显的压迫症状。如下图,患者CT示病灶已侵犯上腔静脉,头颈部水肿明显,气管受压明显。

CT示肿瘤侵犯上腔静脉,伴有胸腔积液

MR示多发椎体转移

2.病情进展速度飞快。大部分患者就诊时都已经血行播散,最近接诊4个,有3个已经出现脑、骨多发转移。印象最深刻的一个患者,因为体检发现左肺门占位,从第一次CT检查到全面PET/CT评估,间隔20天,病灶直径增加1cm,并且已经出现少量胸腔积液。

CT示间隔20天,病灶直径增加1cm,并有胸腔积液(左图:2021.5.21,右图:2021.6.10)

3.驱动基因都是阴性,单纯化疗缓解期短。一个患者一线单纯化疗,只经过一个周期化疗,第二周期化疗就出现耐药,且后续爆发性增大。

所有患者有一共同特点,驱动基因都是阴性,靶向治疗和免疫治疗都没有相应的获益。别一个患者用了培美曲塞+顺铂+PD-L1i,3个周期后迅速进展,出现右锁上淋巴结、脑多发转移。

PET-CT示:气管旁淋巴结转移导致左喉返神经麻痹

CT示:双侧锁骨上淋巴结转移

二、治疗出路在哪?

肺大细胞神经内分泌癌预后特别差,当前没有典型影像特征,仍需进行病理诊断,大部分文献均推荐按小细胞肺癌的方案进行化疗,但从临床效果看,仍需进一步开发新的治疗方案来改善预后。主要应该从以下几个方面进行考虑。

1.早期发现是关键,一旦出现远处转移,治疗效果奇差。目前有印象接诊的大细胞神经内分泌癌,只有出现远处转移,大部分其无疾病进展生存期均未超过半年。

而仅仅为局部肿瘤,即使有多站的淋巴结转移,只要进行有效的综合治疗,均能获得较好的生存期,有一例患者,初治时已出现锁骨上淋巴结转移,但给予了化疗+局部放疗,后续出现癌性胸腔积液,后续治疗化疗+抗血管生成。

目前仍未见复发,应该说是一个奇迹。因此,只要在没有血行转移前发现和治疗,仍能改善其生存。从这个角度出现,可以说明定期体检还是非常有必要的。

2.联合治疗方案,提高治疗强度是有益的尝试。肺大细胞神经内分泌癌尽管一线化疗方案,但缓解期非常短,大部分在几个周期化疗后就进展。

从失败原因分析,大部分仅仅单纯化疗,未进行联合治疗,如联合抗血管生成、免疫治疗等等。如果联合更多的靶向药、免疫药,有可能获得更为长时间的缓解期。

3.在快速缓解时局部治疗及时干预可避免进展。有一患者10年前确诊左肺大细胞神经内分泌癌伴纵隔、左锁骨上淋巴结转移(IIIb期),当时培美曲塞还非常贵,MDT讨论后用了培美曲塞+顺铂化疗2周期就快速进展。

后面讨论后马上进行TP方案化疗联合局部同步放疗,肿瘤剂量63Gy/30次,治疗后达到大PR状态。后续出现少量左侧胸腔积液,病理送检发现肿瘤细胞,考虑肿瘤进展,后续用长春瑞滨联合贝伐珠单抗,后续贝伐珠单抗进行维持了1年,目前10多年仍未有复发。

目前治疗一例患者, 2021-04月前无明显诱因反复咳嗽,2021-05完善相关检查,电子胃镜检查发现胃体肿物,病理示:浸润性中分化腺癌。胸部CT增强示:左下肺团块影,大小约4.9×5.9cm。穿刺病理示:大细胞癌。

基因检测、PD-L1均阴性。诊断:1、肺恶性肿瘤(大细胞癌;cT4N0M0 IIB期);2、胃恶性肿瘤(腺癌;cTxNxM0 )。2021年6月15日开始给予TP +贝伐珠单抗,同步给予局部立体定向放疗,放疗结束后病灶已明显缩小。目前仍在进行治疗和随访中。

CT示:左肺病灶明显缩小(左:治疗,右:治疗后)

4.基因分型可能为精准治疗提供方案。尽管大部分LCNEC都是驱动基因阴性的,但目前有文献认为将LCNEC通过基因检测分为SCLC-like和NSCLC-like,进而进行相应治疗,可能会取得更好的效果,同时国外也有研究数据和病例报道表明LCNEC患者采用免疫检查点抑制剂治疗的有效性,

免疫治疗生物标志物PD-1和TMB(肿瘤突变负荷)作为独立的免疫治疗生物标志物在NSCLC和SCLC中均有报道。同时仍有部分患者驱动基因阳性可以从靶向治疗中获益。因此基因检测与分型是未来有效指导治疗之路。

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