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实战病例 专家点评 | 老年体弱进展期胃癌术后复发转移

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点评专家:

徐惠绵 教授 中国医科大学附属第一医院

赵长林 教授 大连大学附属新华医院

执笔整理:赵长林 教授

实战病例|老年体弱进展期胃癌术后复发转移,再次根治手术+阿帕替尼治疗生存获益

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“实战病例”不同于“优秀病例展示”和“病例分享”。将临床罕见,病情较为复杂病例的诊疗经过和诊疗过程中涉及到的问题及争议提供给同道们讨论,希望能达到学习、交流、提高的结果。

这个病例诊疗经过包括进展期胃癌原发病诊疗和进展期胃癌复发转移诊疗两个阶段,在诊疗过程中都涉及到微卫星不稳定(MSI)、错配修复基因(MMR)问题,那么病例点评就从MSI/MMR开始。

首先结合病例谈谈MSI/MMR检测究竟有何意义和存在什么问题?

MSI/MMR是两种不同的生物学变异,MMR检测通过免疫组化(IHC)实现,IHC提示任一种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)表达阴性即为错配修复基因缺陷(dMMR)。如4个MMR蛋白均阳性表达,则称为错配修复基因完整(pMMR)。

MSI检测则通过PCR毛细管电泳,检测的是DNA的微卫星不同位点。随着对MSI/MMR研究的深入,临床医生对MSI/MMR认识也在不断地加深。MMR与MSI关系即密切,又存在不相符合的情况。究其原因是两种方法检测的对象不同,两种检测方法在原理上存在不一致性。

由于受检测准确性、肿瘤异质性等因素的影响,MMR-IHC与MSI-PCR的符合率约在90%以上,但对于经IHC检出的dMMR型患者,真正是MSI-H型患者的比例较低,导致dMMR与MSI-H并不完全相同。

因此,还不能简单地认为dMMR=MSI-H。已有多个国际性研究显示,“dMMR/MSI-H”患者免疫治疗的原发性耐药大多是由于对MMR或MSI状态的误判所致。这些患者并不是真实的“dMMR或MSI-H”患者,而是“pMMR或MSS”患者。

还有荟萃研究分析显示,单用IHC评估MMR检出率为88%~89%,单用PCR方法评估MSI检出率为95%~99.7%,两种方法联合检测可以最大程度避免误判。因此,MMR-IHC还不能完全替代MSI-PCR。

值得强调的是,由于胃癌具有明显的异质性,判断胃癌化疗敏感性或免疫治疗原发性耐药时,不宜单用IHC检测MMR,需要联合检测MSI/MMR。对于进展期胃癌复发转移患者,单次检测MSI/MMR可能还不够,有时要进行第二次检测,甚至需要检测转移病灶。

以结直肠癌(CRC)为例,MMR基因的功能状态可以影响Ⅱ期结肠癌氟尿嘧啶类的化疗效果。对于dMMR型Ⅱ期CRC患者不能从氟尿嘧啶类单药化疗中获益,但其预后明显优于pMMR型患者的结论已无争议。

因此,Ⅱ期CRC术后应该做MMR-IHC,决定是否行辅助化疗。对于晚期胃癌、转移性结直肠癌(mCRC)患者,在选择纳武利尤单抗单药作为一线治疗方案时,需要检测MSI/MMR。MSI/MMR检测可作为Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤的初筛方法。

2021年第1版胃癌NCCN指南做出重要更新,建议所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测,但这仅是个建议。

在我国现阶段因受国情和多种原因的影响,建议所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测是不现实的,并非临床医生能左右和完全驾驭的。真正做到对所有新确诊的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测可能还有很长的路要走。

MSI/MMR检测是美国最先用于CRC的诊疗,那么目前美国在CRC治疗中MSI/MMR检测的情况如何呢?2019年美国发表了“美国医生在治疗mCRC患者中检测MSI/MMR的调查报告”[Eriksson,et al.J.Clin.Med.2019,8(4):558.]。

151名医生(包括91名肿瘤内科医生、15名外科医生和45名病理学医生)接受了在线调查。调查结果显示,有68.9%的医生会常规送检MSI/MMR,29.8%的医生会选择性地送检MSI/MMR。

MSI/MMR检测的主要障碍是组织样本量不足(48.3%);患者拒绝做检测(35.8%);患者关注保险费用超支(31.1%);预约检测没有遇到什么阻碍(27.2%)。MSI/MMR检测的障碍。(图1可放大)

图1 美国医生在治疗mCRC患者中检测MSI/MMR的调查报告:MSI/MMR检测的障碍

虽然美国医生对MSI/MMR检测的认识和遵守程度较高,但似乎患者MSI/MMR检测率并不十分理想。

我国因国情不同,并受到多种原因影响,II期~IV期CRC患者MSI/MMR检测普及率远不及美国。CRC如此,何况胃癌呢?

这个病例是2019年11月行胃癌根治术,医生曾向患者家属建议MSI/MMR检测,并说明了MSI/MMR检测对后续治疗的价值,家属以暂不告诉患者胃癌实情和不便与患者沟通MSI/MMR检测的价值,婉言拒绝第一次MSI/MMR检测。

医生在临床诊疗工作中行使了告知义务和职责,尊重患者家属的选择权,这是在临床工作中经常遇到的事情,无可非议。

对于老年Ⅲ期胃癌根治术后患者,ECOG PS 1,在没有明确MSI/MMR状态的情况下,或仅明确了dMMR,而对MSI-H不明的情况下,不应贸然放弃辅助化疗。

进展期胃癌是涵盖于T2N1M0~4bNanyM0的胃癌总称,具有临床表现不一,异质性不同,分子分型多样,肿瘤生物学行为各异的特点,治疗效果仍不尽人意,预后不良,易复发和转移。

单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治,在胃癌外科已经初步达成共识。

目前,国内外对于进展期可切除胃癌治疗的标准模式、围手术期化疗和辅助化疗方案尚未达到统一。日韩指南推荐D2手术+辅助化疗为代表的模式;中国新版指南对于cT2-3N0-2M0,cIB-ⅡA期可切除胃癌推荐D2手术+辅助化疗的标准模式,而对于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌则推荐新辅助化疗+D2手术+辅助化疗的围手术期化疗模式。

但中国新版指南中绝大多数的高级别证据都来自欧美等国外研究机构,尚需在中国临床加以验证和深入探索。

FLOT4方案(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶)是欧美进展期可切除胃癌围手术期化疗的首选方案。

2019年ESMO韩国公布了PRODIGY研究的DOS方案(多西他赛+奥沙利铂+S-1)和2020年ASCO GI中国公布了RESONANCE多中心研究的SOX方案(奥沙利铂+替吉奥)的围手术期化疗均可显著提高R0切除率和pCR率,可延长DFS和OS,且安全性好。

ARTIST2研究和RESOLVE研究奠定了SOX方案在淋巴结阳性的进展期胃癌辅助化疗中的地位。以SOX和XELOX为代表的辅助化疗方案在患者DFS获益上均明显优于S-1单药。

2020版CSCO胃癌指南对进展期胃癌按TNM分期分层推荐辅助化疗方案;基于02GO2研究,推荐减量的两药化疗可用于70岁以上或者体弱的进展期胃食管癌。2020年CSCO指南胃癌辅助化疗方案。(图2可放大)

图2 2020年CSCO胃癌辅助化疗方案

这个病例是老年Ⅲ期胃癌根治术后患者,pT4aN1M0,侵犯神经,脉管内见癌栓。ECOG PS 1。在拒绝MSI/MMR检测的情况下同意接受SOX方案辅助化疗。辅助化疗1周期,主要是对替吉奥的消化道不良反应不能耐受。

在辅助化疗间歇期持续腹胀,不思饮食伴恶心或呕吐郁积食物,出现胃轻瘫和胃潴留,予对症支持治疗,延期辅助化疗20天。考虑老年患者消化道不良反应较重和胃轻瘫及氟尿嘧啶类的心脏毒性,不适合再用SOX或XELOX方案。

基于02GO2研究,参考DOS和 FLOT4方案,在第2~3周期尝试撤掉替吉奥的多西他赛+奥沙利铂两药化疗;第4周期采用多西他赛单药化疗。对于这种病情较特殊的老年Ⅲ期胃癌根治术后患者的处理应该说还是合理、适度的。

在这个病例复发转移诊疗阶段,通过与患者及家属充分沟通同意在再次根治术之前,进行胃癌原发灶的MSI/MMR状态和BRAF V600E检测,术后进行转移灶的MSI/MMR状态检测。

这对医生和患者来说都是一个明智的选择,迈出这一步实属不易。原发灶的MMR-IHC为MLH1(-),PMS2(-),提示dMMR;MSI-NGS(二代测序)为MSI-H;BRAF V600E检测为突变型。明确了原发灶MSI-H/dMMR状态和BRAF V600E突变,为后续治疗及评估预后提供了参考依据。

如何看待IHC显示MLH1和PMS2表达阴性?

结合这个病例,谈一下如何诊断Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤与散发性胃癌?

在通常情况下,MLH1与PMS2、MSH2与MSH6是耦联在一起的,首先由MSH2蛋白识别并绑定错配的DNA序列,并与MSH6形成二聚体,随后MLH1与PMS2形成异二聚体,调节碱基错配完成DNA修复。

如何看待IHC显示MLH1和PMS2表达阴性?可有两种情况:(1)来自MLH1和PMS2基因的胚系突变,导致Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤;(2)由于MLH1基因启动子区甲基化或BRAF V600E基因突变,导致于MLH1基因沉默,与其耦联在一起的PMS2蛋白表达阴性,属于散发性肿瘤。

因此,对于胃癌患者仅凭IHC显示的MLH1和PMS2蛋白表达阴性并不能确诊Lynch综合征/Lynch综合征相关性胃癌,需要进一步检测BRAF V600E基因状态或MLH1基因启动子区甲基化状态,或MMR基因胚系突变检测,才能确诊为Lynch综合征或Lynch综合征相关性肿瘤。

Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤诊断流程。(图3可放大)

图3 Lynch综合征/Lynch综合征相关性肿瘤诊断流程

目前美国食品药品监督管理局(FDA) 尚未批准MLH1基因启动子区甲基化检测和MMR基因胚系突变检测技术用于临床的Lynch综合征胚系筛查,仅限用于实验室的临床研究。

因此,对于具有强家族史的患者进行Lynch综合征胚系筛查需谨慎。在此值得强调的是,作为临床医生切忌仅凭胃癌患者IHC显示的MLH1(-),PMS2(-),就诊断为Lynch综合征。

Lynch综合征约50%~80%发生在结直肠,约占全部结直肠癌的2%~3%。Lynch综合征相关性子宫内膜癌约占全部子宫内膜癌的2%。

Lynch综合征相关性胃癌平均诊断年龄是56岁,常见于小肠型腺癌,约占全部胃癌的百分比尚未见权威性报告,提示Lynch综合征相关性胃癌是罕见的肿瘤。虽然2019年NCCN结肠癌指南发布,在结肠癌中MLH1蛋白表达阴性的BRAF V600E突变患者仍有1%可能为Lynch综合征。

但这种极为少见的情况仅在结肠癌MLH1蛋白表达阴性的BRAF V600E突变患者中出现,并没有在其他癌症MLH1蛋白表达阴性的BRAF V600E突变患者中发现。

本病例79岁的胃癌患者IHC显示MLH1(-),PMS2(-),而NGS显示BRAF V600E突变,无强家族史,可排除Lynch综合征或Lynch综合征相关性胃癌,诊断为散发性胃癌。散发性胃癌与Lynch综合征或Lynch综合征相关性胃癌的治疗策略不同。

MSI/dMMR Ⅲ期胃肠肿瘤可从辅助化疗中获益?

目前,对MSI Ⅲ期胃癌、III期CRC患者接受辅助治疗能否获益尚存争议。

2019年9月发表的“MSI作为胃癌生物标志物价值的个体患者数据荟萃分析”,纳入MAGIC, CLASSIC, ITACA-S和ARTIST四项研究的1556例可切除胃癌患者,其中121例为MSI-H(7.8%),分析胃癌MSI状态与化疗/手术预后的关系。

MSS/MSI-L胃癌患者化疗+手术与单纯手术相比DFS和OS均获益,而MSI-H胃癌患者没有从化疗中获益(Pietrantonio et al. Journal of Clinical Oncology , 2019,37(35):3392.)。

MSI系指MSI-H/MSI-L。在这项荟萃分析中MSI-L胃癌患者化疗+手术是获益的。但在这项多国、个体患者数据荟萃分析并没有分析胃癌MSI-H/MSI-L与化疗/手术预后的关系,

却分析MSS/MSI-L状态与化疗/手术预后的关系,并且没有按Ⅱ期与Ⅲ期患者亚组分层进一步分析MSI-H/MSI-L状态与化疗/手术预后的关系,不可避免地存在亚组样本量较小和数据不平衡及偏倚,致使统计效力不足的局限性问题。

因此,尚不能就此得出MSI-H Ⅲ期胃癌患者不能从辅助化疗获益的肯定性结论,还需要深入地探索。

2020年12月23日,Cohen R,et al.J Clin Oncol在线发表了“MSI Ⅲ期结肠癌可从含奥沙利铂的辅助化疗中获益:12项随机临床试验的荟萃分析”。(图4可放大)

图4 MSI Ⅲ期结肠癌可从含奥沙利铂的辅助化疗中获益的荟萃分析

这项荟萃分析纳入了来自12项随机临床试验中接受MSI状态检测的5457例Ⅲ期结肠癌患者,其中MSI 609例(11.2%);MSS 4848例(88.8%)。

评价 FP+奥沙利铂对 MSI Ⅲ期结肠癌患者DFS和OS的影响以及FP+奥沙利铂治疗MSI Ⅲ期结肠癌患者的预后价值。接受FP+奥沙利铂治疗的4250例患者中,MSI 461例,MSS 3789例。

结论:MSI Ⅲ期结肠癌可从含奥沙利铂的辅助化疗中获益,与MSS Ⅲ期结肠癌相比,MSI Ⅲ期结肠癌N1组患者有更好的OS。证实了PETACC-8和NCCTG N0147研究结果,BRAF野生型与BRAFV600E突变型MSI Ⅲ期结肠癌患者的预后亦无显著差异。

2019年7月,法国研究者(Taieb,et al.Ann Oncol.2019.7.3)在线发表了“Ⅲ期结肠癌MSI/dMMR表型提示辅助化疗后复发生存更好”的研究报告。(图5可放大)

图5 Ⅲ期结肠癌MSI/dMMR表型辅助化疗后复发生存更好

来自7项临床试验的接受辅助化疗后复发的Ⅲ期结肠癌患者2630例,多变量分析结果显示,在辅助化疗后复发的Ⅲ期结肠癌患者中,MSI/dMMR表型Ⅲ期结肠癌复发后生存率(SAR)显著优于MSS/pMMR表型Ⅲ期结肠癌的SAR。

这些来自Ⅲ期结肠癌的研究结果为制定MSI Ⅲ期胃癌综合诊疗策略提供了参考。我们期待着评价辅助化疗对MSI Ⅲ期胃癌患者预后影响的荟萃分析结果和高级别的证据。

进展期胃癌复发转移的治疗十分棘手,综合治疗的进展相对滞后,缺乏大样本前瞻性研究数据。

针对进展期胃癌根治术后复发转移的治疗,国际上尚无统一规范化的治疗策略。在2020年版CSCO指南中,进展期胃癌局部复发综合治疗Ⅰ级推荐仍然按复发和转移性胃癌处理或参加临床试验。(图6可放大)

图6 2020年版CSCO指南 进展期胃癌局部复发综合治疗

进展期胃癌术后复发或单一转移的患者接受再次根治手术生存期可达25.8个月,转移灶的再次根治性切除+全身药物治疗,可延长患者生存时间,提高生存质量。

CLASS系列研究为全球胃癌腹腔镜手术提供高级别循证依据,形成了微创外科的中国标准。本例老年体弱可切除胃癌患者的原发灶和转移灶根治性手术均选用腹腔镜手术,即达到NED目标,创伤小、恢复又快。

对患者原发灶的MSI/MMR状态和BRAF V600E检测和复发转移后的影像学检查及MDT充分评估,在掌握再次腹腔镜根治手术指征+术后治疗方面起到了重要作用。

对于年老体弱MSI-H/dMMR Ⅲ期胃癌复发转移患者再次根治术后如何治疗?尚无权威“诊疗指南”可循。Ⅲ期胃癌复发转移根治术后辅助治疗与非转移可切除的Ⅲ期胃癌术后辅助治疗不同。

那么究竟有何不同?以异时性潜在可切除结直肠癌肝转移为例,转化治疗成功肝转移灶完全切除的患者需接受辅助治疗6个月,证实有效的方案(包括联合分子靶向药物)应作为首选的辅助治疗方案,而非转移可切除的Ⅲ期CRC术后辅助治疗却没有联合分子靶向药物的方案,这就是最大的不同。

AHEAD-G203研究是一项前瞻性、多中心、非干预临床研究,半数患者为一线、二线晚期胃癌。研究结果显示,阿帕替尼无论是在三线,还是一线、二线治疗都能给晚期胃癌患者带来临床获益。

本例MSI-H/dMMR Ⅲ期胃癌复发转移患者再次根治术后需要辅助治疗。在MSI-H可切除胃癌术后化疗不能获益的争议悬而未决和患者年老体弱,ECOG PS 2的情况下,应按复发和转移性胃癌三线治疗方案选择阿帕替尼,或纳武利尤单抗单药治疗,并向患者和家属说明药物的疗效和不良反应,特别是对接近高龄的患者要说明免疫治疗的心脏毒性反应。

在权衡药物疗效和不良反应后,辅助治疗选择了阿帕替尼,临床实践证明是安全有效的,患者在生存和生活质量上都是获益的。

最后用樊代明院士在2019年第四届国家癌症中心结直肠癌国际高峰论坛·院士论坛上作“医学文化的重塑”报告时,讲的一段话来结束病例点评。

“不重视患者的整体情况和疾病特点,死记硬背NCCN指南,当不好肿瘤科医生;白大衣口袋里装着NCCN指南小册子,生搬硬套,对号入座,治不好肿瘤患者。

在患者全程诊疗过程中,即要参考肿瘤诊疗指南,更要注重肿瘤患者的整体情况和个体化诊疗,力争做到为肿瘤患者“量身定制”,“量体裁衣”。这才是医学文化的真谛。

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