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阿比特龙治疗mCRPC患者预后相关因素研究进展及生活质量评估

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张雪培教授解读阿比特龙在前列腺癌的最新进展

2021年欧洲泌尿外科协会(EAU)大会于2021年7月8至12日以虚拟会议形式举行,提供为期五天的、前沿的泌尿领域进展分享。

阿比特龙作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗的重要手段,在延长生存,改善生活质量方面都获得了认可,在本次会议中也更新了部分进展,接下来将会和大家进行分享。

1. Abstract P0862:302研究回顾性分析—既往是否接受局部治疗对mCRPC患者生存的影响[1]

mCRPC是前列腺癌进展的终末阶段,患者既往接受的治疗手段多种多样,既往局部治疗(PLT)是否会影响转移性前列腺癌患者的治疗结局也日益受到关注。

COU-AA-302研究是阿比特龙方案治疗未经化疗的mCRPC患者的重要前瞻性III期临床研究,本项研究回顾性分析了302研究的患者,根据是否进行PLT(RT或RP)进行分组,探索其对总生存期(OS)的预后意义。

纳入的1088例患者中,结果可以看到,进行过PLT的患者与未进行过PLT的患者相比,OS(33.5m VS 25.4m;HR 0.61 P=0.001)及 影像学无进展生存期(rPFS)(11.7m VS 8.3m;HR 0.71 P=0.015)均显著延长(图1,2);

进行过前列腺根治术的患者相比较于未进行的患者OS也有显著改善(HR 0.66;p < 0.001)。整体而言,与未进行PLT的患者相比,既往接受过PLT的mCRPC患者OS获益更加显著。

图1 局部治疗与OS的相关性

图2 局部治疗与rPFS的相关性

2. Abstract P0858:血清睾酮水平(TT)和睾酮“反弹”现象预测去势抵抗性前列腺癌对新型抗雄激素治疗的反应[2]

除了既往治疗之外,睾酮水平对于预后的影响也备受关注,本次会议中的一篇报道探索了血清睾酮水平与睾酮“反弹”现象(定义为开始NAAT治疗后第一次测量的TT水平较开始NAAT前的TT水平增加>10%)对于CRPC患者新型抗雄激素治疗(NAAT)应答的关系。

研究纳入了2014-2018年间92例接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者,观察NAAT前与NAAT期间TT与PSA应答,PSA无进展生存及OS的相关性。

92例患者中分别有58例(63.0%)和34例(37.0%)患者选择阿比特龙和恩扎卢胺治疗。在NAAT前和NAAT期间,CRPC状态下的中位TT水平分别为10.37 ng/dL和20.46 ng/dL。

NAAT前TT较高(P=0.048)和至CRPC时间较长(P=0.041)与患者更好的PSA应答有关。NAAT前TT较高,NAAT期间TT较低(17.0 VS 9.1m;P=0.001)以及至CRPC时间较长(13.4 VS 8.0m;P=0.032)的患者的PSA-PFS较长(16.3 VS 10.8m;P=0.023)。

此外,在NAAT期间较低的TT(45.0 VS 33.0m;P=0.029)和较长的至CRPC时间(43.0 VS 31.0m;P=0.025)与更好的OS相关。在28例患者(33.3%)中观察到了TT“反弹”现象,这一现象与较差的PSA应答(P=0.029)、较短的PSA PFS(8.6 VS 15.2m,P=0.002)和较短的OS(29.0 VS 45.0m,P=0.012)相关。

整体而言,在CRPC患者中,NAAT前和NAAT期间的TT水平以及TT“反弹”现象可以作为预后的指标,并可指导临床决策。

3. Abstract P0852:阿比特龙与恩扎卢胺在mCRPC患者疲劳,生活质量及代谢方面的比较的研究(HEAT研究)[3]

对于mCRPC患者,除了延长生存外,更好的生活质量也十分重要。一项丹麦的单中心IV期临床试验对比了恩扎卢胺与阿比特龙联合泼尼松对于mCRPC患者的生活质量影响,主要终点为慢性病疲劳功能评估问卷(FACIT-fatigue)评估的组间疲劳变化的差异;

次要终点涵盖了生活质量,体重,身体成分,血压、糖化血红蛋白(Hb1AC)和胆固醇的变化差异,以及定义为HbA1c>48 mmol/mol的T2D发病率。研究纳入了2017年至2019年间的170例接受恩扎卢胺(n=84)或阿比特龙联合泼尼松(n=85)治疗的患者,研究随访12周。

结果显示, 疲乏(-3.4分[95%CI:-5.6;-1.2],P = 0.003)、QoL和胆固醇的治疗差异支持AAP。与ENZ相比,AAP的II型糖尿病(T2D)发生率更高(p = 0.004),HbA1c、体重和内脏脂肪量的增加更大(表1)。这提示对于存在疲乏问题的患者,应首选AAP。但是可能会产生代谢改变的影响。

表1 阿比特龙与恩扎卢胺对mCRPC患者疲劳、QoL及代谢的影响

专家点评

mCRPC是前列腺癌进展的终末阶段,对于这一阶段既往治疗手段非常匮乏,2015年阿比特龙在国内获批以来,作为一种新型内分泌药物,获得了非常广泛的临床应用,积累了大量的应用经验。

COU-AA-302研究结果显示,mCRPC阶段一线使用阿比特龙方案相比较于对照组可以显著延长4.4个月的总生存,降低19%的死亡风险[4]

目前已成为各大国内外指南的一线治疗推荐。前列腺癌是一种异质性非常高的疾病,随着治疗手段的逐渐丰富,个体化精准治疗逐渐成为临床医生的关注重点,如何为不同的患者选择更加合适的治疗方案也是临床探索的方向。

除了靶向治疗外,对于不同的预后指标的探索在近年的大会报道中也一直是讨论的热点。

本次大会的两篇预后相关的报道可以看出,对于既往接受过局部治疗的mCRPC患者,阿比特龙治疗的OS及rPFS获益更好。这与既往在阿帕他胺在NM-CRPC中的研究中观察的结果相同,可能是由于可以进行根治性手术或放疗的患者基线情况更好导致的。

这也提示我们早期筛查的重要性,早期筛查可以提高局限性前列腺癌的检出比例,从而对合适的患者进行有效的局部治疗,这样在疾病进展到CRPC阶段时,采用新型内分泌疗法也可使患者获益更大。

今年EAU的另一研究探寻了睾酮水平与治疗应答的关系。前列腺癌转移灶中雄激素合成关键酶CYP17的表达量是原发灶的17倍,转移灶的雄激素水平是原发灶的3倍以上,

对于转移性前列腺癌,控制睾酮的合成至关重要,而阿比特龙的机制正是抑制CYP17酶从而达到抑制雄激素的合成的目的,[5]恩扎卢胺的作用机制则为抑制已经生成的雄激素与受体的结合从而抑制肿瘤的进展。

研究中,新型内分泌治疗前睾酮水平<20ng被认为是预后不好的标志,这可能意味着低睾酮水平的CRPC患者中,肿瘤生长更多地通过非AR依赖的通路;

此外至CRPC时间>12个月的患者预后更佳,这也进一步提示我们,在mHSPC阶段积极治疗,延长进入CRPC的时间可使患者的长期生存获益更多[6]

这一研究为我们的临床治疗提供了新的参考指标,可以根据治疗前及治疗过程中对睾酮的监测来预测治疗应答,从而进行治疗选择。

mCRPC的治疗选择近年来逐渐丰富,同样作为新型内分泌治疗的恩扎卢胺在mCRPC阶段同样可以使患者取得显著的生存获益,但二者该如何选择,临床可以从疗效及安全性两方面考虑。

在疗效方面,302研究及PREVAI研究结果证实,阿比特龙及恩扎卢胺化疗前应用均可使患者获得显著生存获益[7],但2019年发表于the Lancet Oncology的一篇头对头对照研究结果显示,一线阿比特龙序贯恩扎卢胺相比较于一线恩扎卢胺序贯阿比特龙可显著延长患者PSA进展时间,

且二线治疗PSA应答率更高,因此提示mCRPC患者一线应用阿比特龙能够给患者带来更优的长期获益[8];在安全性方面,疲乏是前列腺癌患者常见的不良事件,且除休息与抗阻训练外目前没有特效对症治疗的手段,3-4级疲乏更会严重影响患者生活,甚至不能自理。

本次大会的报道可以看出,在经过治疗之后,阿比特龙组患者疲劳水平较治疗之前有所改善,而恩扎卢胺组患者疲劳情况恶化,这提示我们在临床进行治疗选择时,应综合考虑患者情况,对于有此类问题的患者应优先考虑阿比特龙,但同时也应注意阿比特龙在代谢方面带来的改变,进行合理的随访与监测。

在前列腺癌治疗选择日益丰富的今天,我们对抗癌药物的治疗期望也不断提高,对于不同患者需要进行针对性特异性的治疗,利用现有药物合理序贯,给患者带来最大获益,同时也期待未来日益丰富的靶向药及联合用药为前列腺癌患者的生存带来更多的希望。

专家简介

张雪培

郑州大学第一附属医院泌尿外科副主任

河南省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会,主任,委员

河南省医学会泌尿外科学会,副主任委员

参考文献

[1] 2021EAU Congress. Abstract P0862

[2] 2021EAU Congress. Abstract P0858

[3] 2021EAU Congress. Abstract P0852

[4] Charles J. Ryan,et al. Lancet Oncol 2015

[5] Montgomery RB, et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.

[6] Yu Guang Tan, et al. Urologic Oncology. 2021; 1078-1439

[7] Beer TM,et al.Eur Urol.2017;71(2)151-154

[8] Khalaf DJ, et al. Lancet Oncol. 2019 ;20(12):1730-1739

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