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EGFR突变与否,MRG003均表现优异,有望革新晚期NSCLC治疗格局

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MRG003治疗EGFR突变和驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者仅2次(6周),靶病灶缩小超50%,达PR,为NSCLC后线治疗提供新策略。

肺癌对人类健康的威胁日益严重,据2020年WHO统计数据表明,我国肺癌年新发病例超81万,年死亡病例超71万,位居我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的一种类型,约占肺癌的80%-85%[2]

中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%[3],针对晚期EGFR突变NSCLC患者,一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为主,但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。

而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者,目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案(联合或不联合贝伐珠单抗)是一线标准治疗,但二线治疗选择及疗效均非常有限[4]

因此,如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。

新一代抗体药物偶联物(ADC)MRG003或将为NSCLC二线及以上治疗领域带来新的突破,一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中,

NSCLC队列入组的3例患者(包括EGFR突变和驱动基因突变阴性),既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余,疾病进展(PD),后续接受MRG003治疗仅2次(6周),靶病灶直径总和均缩小50%以上,达部分缓解(PR),显示出令人鼓舞的治疗活性,为NSCLC后线治疗带来新的希望。同时也意味着以MRG003为代表的EGFR靶向ADC药物将为晚期NSCLC带来新的治疗变革。

病例简介及试验入组

病例1患者为晚期原发性支气管肺癌(腺癌),接受埃克替尼一线治疗超过13个月之久,进展(不存在T790M突变)后入组MRG003针对EGFR阳性晚期NSCLC进行的Ⅱ期临床试验,治疗仅2次(6周),靶病灶直径总和缩小51.1%,疗效评估达PR(图1)。

图1. 治疗前(左上:右肺上叶病灶;左下:肝脏转移病灶)及治疗后(右上:右肺上叶病灶;右下:肝脏转移病灶)病灶变化

病例2患者为晚期右肺腺癌,接受吉非替尼一线治疗近15个月,进展后接受阿美替尼二线治疗5个月余,疾病再次进展,入组Ⅱ期临床试验,接受MRG003治疗仅2次(6周),靶病灶直径总和缩小50.1%,疗效评估达PR(图2)。

图2. 治疗前(左上:右肺门处病灶;左下:右侧胸壁转移瘤)及治疗后(右上:右肺门处病灶;右下:右侧胸壁转移瘤)病灶变化

病例3患者为晚期肺鳞癌(包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外显子14、RET或NTRK基因组异常均为阴性),接受多西他赛+顺铂(DP)方案一线治疗,12个月后疾病进展。随后入组Ⅱ期临床试验接受MRG003治疗仅2次(6周),靶病灶直径总和缩小54.1%,疗效评估达PR(图3)。

图3. 治疗前(左)及治疗后(右)右肺门处病灶变化

表1.Ⅱ期临床试验的3个NSCLC人群中,患者的治疗及疗效评估情况

病例点评

EGFR是EGF受体家族的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)。能通过促进信号级联反应,调节肿瘤细胞的生长、信号传导、分化、粘附、迁移及存活。基于其在肿瘤生物学中的多维作用以及在肺癌中广泛过表达,EGFR成为肺癌领域开发非常成功的治疗靶标。

目前,临床上已经开发出多种靶向EGFR的治疗药物(EGFR-TKI、单抗等)[3]

目前,EGFR-TKI是EGFR 突变NSCLC患者的标准治疗选择,但是获得性耐药成为影响患者进一步获益的关键因素。EGFR-TKI常见耐药机制可能是由于在细胞质结构域中发生EGFR突变以及小细胞转化、C-Met、ALK及ERBB2扩增/突变等。

MRG003是由乐普生物旗下的美雅珂公司研发的靶向EGFR的新型ADC药物,具有高亲和力/快速内吞的创新EGFR抗体部分和成熟且经多个临床验证的vcMMAE ADC平台,并且有合理的药物抗体比(DAR)设计。其作用机制独立于导致EGFR-TKI和抗体靶向药物耐药的机制。

基于靶向联合化疗的创新结构设计,预期MRG003能够克服因常见突变导致的多种不同类型耐药。并且临床前研究已经证实MRG003针对T790M突变NSCLC肿瘤模型,具有显著增强的抗肿瘤活性[3]

而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者,既往以化疗为主的综合治疗是主要治疗方式。近年来,随着免疫检查点抑制剂及抗血管生成靶向药物的应用,这部分患者的治疗手段逐渐多样化。

但在二线治疗中,对于既往未接受免疫治疗的患者,二线可选择免疫检查点抑制剂治疗,但仅推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿替利珠单抗。对于免疫治疗有禁忌症的患者,二线则推荐多西他赛或者培美曲塞,但研究表明这些疗法对患者的生存改善并不理想。

对于一线接受过免疫治疗的患者,二线推荐联合化疗方案,但患者可能面临化疗耐药的影响。因此,总体而言,驱动基因突变阴性的NSCLC患者面临的治疗选择有限,且生存获益仍有待提高[4,5]

在这项MRG003用于EGFR阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验中,3例晚期NSCLC患者既往接受EGFR-TKI或化疗,疾病进展后序贯MRG003治疗仅2次(6周)就获得PR,疗效十分显著,既有力验证了MRG003能有效克服EGFR耐药突变的治疗特性,

又为驱动基因突变阴性的NSCLC患者二线治疗提供了新的治疗思路,并提示MRG003可能独立于ALK、ROS1、 BRAF、cMET、NTRK和KRAS状态以及有可能在表达PD-L1的肿瘤类型中定义新的标准治疗。

MRG003是目前国内处于临床研究阶段首创的靶向EGFR的ADC药物,其针对EGFR阳性晚期实体瘤进行的I期临床试验即将发布于2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会。

并且,目前乐普生物旗下的美雅珂公司正在中国开展MRG003单药用于复发性或转移性晚期头颈部鳞癌(HNSCC)、胆道癌(BTC)及鼻咽癌(NPC)的II期临床试验。

总的来说,MRG003是EGFR阳性晚期实体瘤治疗领域中具有重大潜力的ADC药物,期待相关研究成果早日披露,进一步丰富临床治疗决策。

目前该Ⅱ期临床试验仍在招募中,招募对象包括:存在EGFR突变并经过相应EGFR-TKI标准一线或二线治疗失败,或者无EGFR突变经过一线标准治疗失败的NSCLC患者

 

参考资料:

[1]https://gco.iarc.fr/today/home

[2] 非小细胞肺癌辅助治疗胸外科共识专家组.中国胸外科专家共识( 2018版). 中国肺癌杂志.2018.21(10):731-736.

[3] 乐普生物招股说明书

[4]HannaNH, Schneider BJ, Temin S, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell LungCancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update[published online ahead of print, 2020 Jan 28]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903022.

[5]BarnfieldPC, Ellis PM. Second-Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: NewDevelopments for Tumours Not Harbouring Targetable Oncogenic Driver Mutations.Drugs. 2016 Sep;76(14):1321-36.

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