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Nature发表仁济医院重磅研究:仑伐替尼联合吉非替尼有效抑制中晚期肝癌进展

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覃文新教授团队、翟博教授团队、周伟平教授团队以及荷兰癌症研究所René Bernards实验室研究成果登上Nature。

2021年7月21日,国际著名期刊Nature杂志封面论文形式在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新教授团队、肿瘤介入科翟博教授团队、上海东方肝胆外科医院周伟平教授团队以及荷兰癌症研究所René Bernards实验室的合作研究成果“EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib(EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼的肝癌疗效)”,为仑伐替尼耐药的中晚期肝癌患者探索了新的潜在有效治疗模式。

本文共同第一作者为金浩杰副研究员、史瑶平主治医生、吕远远研究实习员、袁声贤副主任医师;René Bernards教授、覃文新研究员、翟博主任医师、周伟平主任医师为共同通讯。仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因国家重点实验室为第一完成单位。

图1:2019年覃文新副所长陪同René Bernards教授参观仁济肿瘤介入科

我国中晚期肝癌药物治疗现状

肝癌的主要突变无法作为有效的药物治疗靶点。

根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究署(IARC)最新公布的全球肿瘤统计数据,中国肝癌的发病例数占全球45.3%,死亡例数占全球47.1%(GLOBOCAN 2020)。随着非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和肥胖症的增加,肝癌在欧洲和美国呈上升趋势。

由于肝癌早期症状隐匿且进展迅速,约80%的肝癌患者一经确诊便已进入中晚期、失去手术切除机会,其5年生存率低于18%。

尽管介入医学的蓬勃发展为失去外科切除机会的肝癌患者带来了新的治愈希望,但是介入治疗如同外科切除一样,也只能最大限度解决或控制现有肿瘤,无法抑制和斩断肿瘤的复发和转移,肝癌的真正“治愈”仍然依赖于高效、低度的全身药物治疗。

因此,针对中晚期肝癌患者开发更多新技术、新药物,寻求更为精准的有效治疗一直是临床和基础研究的重心。令人遗憾的是,肝癌的主要突变(如TP53、CTNNB1 和 TERT 启动子等)缺乏成药性(undrugable),无法作为有效的药物治疗靶点。

索拉非尼结束了肝细胞癌缺乏有效药物治疗历史,仑伐替尼疗效虽有提升但依然无法令人满意。

2008年,索拉非尼的问世结束了肝细胞癌缺乏有效药物治疗的历史,但是该药物较为低下的客观缓解率以及较重的药物副反应使其难以获得医患双方的高度认可。

时隔10年,仑伐替尼获批第二个肝细胞癌一线治疗药物。与索拉非尼相比,仑伐替尼更符合亚洲人群的肝癌特点,药物副反应相对较轻,因而一经上市便受到肝癌患者的高度期待和亲睐。

仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂,可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRa)、KIT和RET。

全球多中心III期REFLECT研究证实,仑伐替尼的总体缓解率(ORR:24%)明显高于索拉非尼(ORR:7%),总生存期(OS)主要终点非劣效于索拉非尼。2021年5月仑伐替尼纳入国家医保,降价达80.7%,从而保证了更多肝癌患者有机会从仑伐替尼治疗中获益。

但是,必须看到,由于肝癌的高度异质性以及仑伐替尼、瑞戈非尼等多激酶靶点药物的易耐药性,其治疗效果依然无法令人大鼓其掌。

因此,寻找分子标志物、仑伐替尼耐药或无效机制以及潜在的联合治疗靶点,以最大限度发挥仑伐替尼的临床治疗效果成为重要研究方向之一。

吉非替尼联合仑伐替尼的基础研究

仁济医院上海市肿瘤研究所金浩杰副研究员在荷兰癌症研究所René Bernards教授和覃文新教授指导下,通过CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术,发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。

进一步的分子机制研究显示,仑伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等关键酪氨酸激酶受体(RTKs)后,EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路。即使在持续给药条件下,肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。

仑伐替尼和EGFR抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)联合应用后,同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路,肝癌细胞增殖受到显著抑制、凋亡则明显增强。

接下来,金浩杰等通过构建小鼠肝癌移植瘤模型和基因工程小鼠原位肝癌模型进一步证实,联合应用EGFR抑制剂和仑伐替尼对于高表达EGFR的肝癌模型具有显著杀伤效应(图2-4)。

图2. CRISPR-Cas9高通量筛选技术证实肝癌中EGFR是仑伐替尼协同致死靶点

图3. 仑伐替尼和EGFR抑制剂对高表达EGFR肝癌细胞的体内外协同致死效应

图4. EGFR-PAK2-ERK5反馈激活限制了肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性

目前吉非替尼等EGFR抑制剂已经在肿瘤患者中广泛应用。早期的多项临床研究表明,EGFR抑制剂厄洛替尼虽然单药治疗的耐受性良好,但肝癌的疾病控制率非常有限。

此外,一项大规模的肝癌III期随机双盲安慰剂对照试验结果显示,索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期肝癌未见明显获益。

在本研究中,金浩杰等也同样发现EGFR抑制剂并不能提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性。这可能与索拉非尼不能抑制FGFR家族有关。

据此,作者推测仑伐替尼可能是通过抑制FGFR与EGFR抑制剂发挥协同致死效应,FGFR特异性抑制剂(BGJ398和AZD4547)与EGFR抑制剂联用后的协同效应进一步验证了这一假设。

众所周知,为了克服单一应用靶向药物或免疫检查点抑制剂疗效欠佳的弊端,近年来,靶向药物联合免疫治疗(如仑伐替尼+帕博利珠单抗;贝伐单抗+阿替利珠单抗等)在肝癌治疗中取得了突破性进展并成为一线治疗推荐,显著提升了肝癌的客观缓解率。

有趣的是,本研究显示,与仑伐替尼单药治疗相比,联合吉非替尼后,肿瘤中NK 细胞和CD8+ T细胞浸润明显增强而肿瘤相关巨噬细胞(TAM)比例则显著降低,提示二者联合具有重塑肝癌免疫微环境潜力,为后期探索二者联合治疗提供了理论依据。

吉非替尼联合仑伐替尼的探索性临床研究

基于上述发现和研究结果,仁济医院肿瘤介入科翟博教授团队发起了一项Ⅰ期临床试验(NCT04642547),旨在探索EGFR抑制剂吉非替尼联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌的安全性和有效性。

该研究共纳入12例经仑伐替尼治疗后发生进展且高表达EGFR的肝癌患者。结果显示,联用吉非替尼后药物不良反应并无明显叠加,4例患者获得部分缓解(PR),4例快速进展者治疗后疾病稳定(SD),ORR达到33%,整体疗效令人鼓舞(见图5)。

值得关注的是,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心也正在开展一项Ⅰ期临床试验,12例头颈部肿瘤患者经西妥昔单抗(EGFR单克隆抗体)联合仑伐替尼治疗后客观缓解率达到67%。

提示EGFR抑制剂联合仑伐替尼可能在肝癌之外的其它肿瘤中同样具有重要的临床应用前景。

图5. 肝细胞癌患者对仑伐替尼联合吉非替尼的治疗反应

截至目前,上海仁济医院肿瘤介入科仍在招募EGFR高表达且仑伐替尼耐药的肝癌患者入组联合治疗试验,以期通过更大样本量对联合治疗的安全性和有效性进行精准观察和评估。

翟博教授认为,随着后续单中心和多中心临床试验数据的不断完善,有理由相信,第一个两种靶向药物联合治疗模式必将为更多肝癌患者带来憧憬和希望。

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