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更快、更高、更强:创新机制开启抗CD20单抗新篇章

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更快、更高、更强:创新机制开启抗CD20单抗新篇章

经历漫长的等待,7月23日,东京奥运会终于迎来开幕的时刻。奥运会是全世界规模最大、影响力最大的体育盛会,不仅将体育运动的多种功能发挥得淋漓尽致,更以其强烈的人文精神催人奋进,生生不已。神圣的奥运之火点燃了人类共同的梦想,带来了文明之光,永不熄灭。1920年,国际奥委会将“更快、更高、更强”正式确认为奥林匹克格言。这短短的6个字,充分表达了奥林匹克运动不断进取、永不满足的奋斗精神和不畏艰险、敢攀高峰的拼搏精神。

在抗击肿瘤的道路上,坚强的人们从没有放弃过。随着传统的抗肿瘤疗法不断改进,新兴的药物不断涌现,肿瘤的治疗已取得巨大的突破。在滤泡性淋巴瘤领域,奥妥珠单抗的诞生,犹如一把“奥”运之火,为患者点亮希望之光。奥妥珠单抗是首个人源化经糖基化改造的II型抗CD20单抗,与I型抗CD20单抗相比,有更高的抗体稳定性,更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和细胞直接死亡(DCD)作用,以及更快的CD20靶点饱和速率,在全球获得了“突破性疗法认定”和“优先审批资格”,被国内外指南一致建议为滤泡性淋巴瘤一线标准治疗方案。在这奥运开幕之际,我们就来谈谈奥妥珠单抗如何通过“奥”运机制开启抗CD20单抗的新篇章。

更高——抗体稳定性更高

根据抗体编码序列中鼠源和人源序列的比重,可将抗体分为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。奥妥珠单抗经过人源化处理,对鼠抗恒定区和可变区以人源序列进行替换,可产生仅在互补决定区(CDR)保留鼠源序列,较利妥昔单抗人鼠嵌合抗体降低了产物的免疫原性,引起人体免疫应答的风险更低,抗体稳定性更高。

根据与细胞表面的结合和功能活性,抗CD20抗体可分为I型与II型。I型抗体结合CD20四聚体会导致脂筏上FcγRIIb介导的CD20内吞, 从而被快速清除。而II型抗CD20单抗减少内吞,不易被体内循环快速清除,抗体稳定性更高。奥妥珠单抗作为人源化 II型抗CD20单抗,具有更高的抗体稳定性。

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更强——ADCC/ADCP作用和DCD作用更强

由于与I型抗CD20单抗结合方式不同,奥妥珠单抗会引发更强的DCD作用,并激活胞内杀伤信号通路,由此引发溶酶体破坏和释放的组织蛋白酶进入胞浆,导致细胞非凋亡性死亡。该过程不依赖于经典的凋亡通路,具有摆脱肿瘤细胞抗凋亡的潜力。

由于抗体Fc区域残留岩藻糖基会干扰抗体与免疫效应细胞的结合,经糖基化修饰的II型抗CD20单抗去除岩藻糖残基,对FcγRIIIa和FcγRIIIb的亲和性增加,可更有效的与表达FcγRIII的效应细胞相互作用,增加免疫效应细胞招募能力并促进活化1。II型抗CD20单抗在人肿瘤细胞体外试验中可诱导产生更强的ADCC效应,较I型抗体诱导ADCC/ADCP的作用增强35倍2,3

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更快——达到CD20靶点饱和更快

根据I、II期PK研究,在奥妥珠单抗第一个疗程的第 8 天和第 15 天有两个负荷剂量(1000mg),可以更快产生高靶点饱和度 (即从第 15 天 起游离靶点低于 5%):80%的患者游离靶点在8%以下;70%的患者游离靶点在5%以下。由此,奥妥珠单抗1000mg,第一周期1、8、15天给药更快达到最大靶点饱和。

更快、更高、更强:创新机制开启抗CD20单抗新篇章

GERSHWIN P1b 研究(YP25623)评估了中国B细胞淋巴瘤患者在多次静脉给药奥妥珠单抗后的药代动力学特征4。结果显示,慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的奥妥珠单抗暴露量相似,观察到的大多数PK特征在模拟曲线的90%预测区间内,表明中国患者的PK数据与非亚洲患者的奥妥珠单抗PK特征一致,奥妥珠单抗在中国患者中的PK未提示种族敏感性差异

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大咖谈:

程能能 教授

  • 复旦大学药学院药理学系 教授、博士生导师

  • 《中国临床药学杂志》执行主编

  • 中国药理学会 常务理事

  • 上海市临床药理学专业委员会 主任委员

  • 复旦大学教学名师

  • 中华医学会与上海市医学会医疗事故技术鉴定专家

  • 研究方向:药物临床定量评价,药物不良反应研究

  • 发表论文、专著、专利等100余篇

奥妥珠单抗是全球首个人源化糖基化修饰II型抗CD20单抗,比起I型抗CD20单抗,具有更高的抗体稳定性,更强的ADCC和DCD作用,更快的靶点完全结合速率。虽然同为抗CD20单抗,但是II型奥妥珠单抗和I型利妥昔单抗结合在CD20受体上的序列不同,结合方式不同,杀伤肿瘤的机制也不尽相同。Gadolin研究显示,利妥昔单抗耐药后的患者,使用奥妥珠单抗仍然效果良好,且有生存获益(与苯达莫司汀单药相比),这可能来源于奥妥珠单抗的创新作用机制。

目前,奥妥珠单抗已在很多国家上市,NCCN指南、ESMO指南、CSCO指南一致推荐奥妥珠单抗联合化疗方案,为初治滤泡性淋巴瘤患者一线标准治疗方案。相信机制上的创新,最终能让更多的滤泡性淋巴瘤患者获益。

参考文献:

1. Mössner E, et al. Blood 2010;115:4393–4022.

2. Herter S, et al. Mol Cancer Ther 2013;12:2031–423.

3. Golay J, et al. Blood 2013;122:3482–91.

4. Zhai J, et al. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jul; 83(7): 1446–1456.

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