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PSMA在前列腺癌诊疗中的最新进展

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*仅供医学专业人士阅读参考

前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen,PSMA)是一种在前列腺癌(PCa)细胞表面高度表达的跨膜蛋白,在其他肿瘤或正常组织中表达很少。随着疾病恶性程度的增高或发生复发转移时,PCa细胞表达PSMA的量也相应增加。

研究表明,PSMA的表达与肿瘤的进展和预后等密切相关。2021年欧洲泌尿外科年会(EAU)会议中报道了多个PSMA诊断和治疗相关研究的初步结果。

一、PSMA作为预测指标的相关研究

Abstract 0836 在PCa复发患者中,对68Ga-PSMA PET结果预测的诺莫预测列线图进行外部人群验证

研究目的:

既往研究中,研究者依据703名术后PSA控制不佳的人群,建立诺莫预测列线图,对68Ga-PSMA-11-PET/CT阳性率进行预测。此次研究中,研究者希望在外部多中心队列中验证诺莫列线图的预测精准度、最佳临界值和临床意义。

研究方法:

回顾性纳入6家中心的1639例生化复发(BCR)的患者,评估PSMA-PET的检出率;采用多变量逻辑回归模型评价预测因素;采用原始研究的诺莫列线图的系数进行验证(图1)。计算定量预测系数(PA),评估预测模型高估或低估的程度;进行决策曲线分析,评价列线图的净效益。

图1 诺莫预测列线图及具体系数

研究结果:

  • 验证队列中,PSMA-PET/CT的总检出率为53.8%,原始人群为51.2%;

  • 多变量分析中,ISUP分级组(ISUP 5 OR 1.76), PET/CT PSA(0.5-0.99ng/ml OR 3.64;1-1.99 ng/ml OR 6.27;≥2ng/ml OR 13.48),PSADT(6-11.9个月 OR 2.84; 3-5.9个月或9.12个月);和临床情况(组2 OR 1.37,组4 OR 5.13)是68Ga-PSMA PET/CT阳性结果的独立预测因素(均p≤0.02);

  • 验证队列中,莫诺列线图的定量预测系数(PA,图2),与原始模型类似,均为82%;

  • 决策曲线分析显示(图3),采用该莫诺列线图,临床净收益提高20%。

图2 验证队列中,莫诺列线图的定量预测系数(PA)与原始数据类似,均为82%。

图3 决策曲线分析显示,采用莫诺列线图,临床净收益提高20%。

研究结论:

诺莫列线图在外部验证人群中显示了良好的预测性能,可以帮助临床医生选择可以从68Ga-PSMA PET/CT中获益最大的患者。

Abstract 0910 PEDAL试验公布初步结果公布:多参数MRI和18F-PSMA-PET/CT对PCa诊断和定位能力的前瞻性单臂配对比较

研究目的:

通过与多参数MRI(mpMRI)比较,探讨18F-DCFPyl-PSMA-PET/CT检测前列腺病变的准确性。

研究方法:

本研究为前瞻性单臂配对比较试验,比较mpMRI和18F-DCFPyl-PSMA-PET/CT对可疑前列腺病变的检测和定位情况。

研究结果:

共纳入54个有完整影像学检测结果的患者。中位年龄66岁,中位PSA水平6.15ng/ml。前列腺mpMRI检测到35个病灶(PIRADS 3),而PSMA-PET/CT检测到40个病灶(SUVmax 7.0)。mpMRI和PSMA-PET/CT均检出25个病灶,仅PSMA-PET/CT检出15个病灶。

在34名接受前列腺活检的男性中,有25例确诊PCa,其中17个(73.8%)在两种影像学检测结果均阳性。此外,PSMA-PET/CT进一步发现了3个(13%)mpMRI未发现的临床显著病变,并诊断出11例转移性疾病。

研究结果:

18F-DCFPyl PSMA-PET/CT能够检测到mpMRI检测出的前列腺病变,并能识别其它临床显著病变。PSMA-PET/CT对转移病灶的高检出率降低了患者进行二次病理分期的需要。这些早期的结果为后续试验开展提供依据。

Abstract 0914 PSMA-PET和多参数磁共振成像对PCa患者早期生化进展的预测分析

研究目的:

通过对接受机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术(RARP)的局限期PCa的多个常规预后变量、多参数磁共振成像(mpMRI),和PSMA-PET成像等多个变量进行分析,寻找肿瘤早期结局的预测指标。

研究方法:

研究共纳入500例接受RARP和扩大盆腔淋巴结清扫术(ePLND)的患者,结局指标为发生生化进展(PSA≥0.2 ng/ml)。采用Cox回归分析评估生化进展的预测因素,包括初始PSA、病理活检分级组(GG)、mpMRI T分期和PSMA-PET成像的淋巴结状态(miN0 vs. miN1)。

研究结果:

中位总随访时间为12.8个月(IQR 6.6-22.3)。评估术后生化进展情况,如图4所示,初始PSA值,活检GG,mpMRI T分期和PSMA-PET成像的淋巴结状态(miN0 vs. miN1)是疾病生化进展的独立预测因子。

图4 Cox 回归分析

此外,PSMA-PET的盆腔淋巴结转移的数量与生化进展显著相关:1个盆腔淋巴结转移vs.无转移灶,OR=2.60,95%CI 1.57-4.31,p<0.001;PSMA-PET中有2个或以上盆腔淋巴结转移vs.无转移灶,OR=4.61,95%CI 2.84-7.48,p<0.001。

研究结论:

初始PSA值、活检GG≥4、mpMRI显示≥rT3疾病和PSMA-PET miN1是RARP术后早期生化进展的预测因素。此外,盆腔淋巴结转移的数量分期PSMA-PET与生化进展相关。早期识别术后生化进展风险高的患者,能够对患者后续治疗提供更多的选择依据。

Abstract 1175 挽救性放疗队列中PSMA-PET对MFS影响的长期验证

研究目的:

既往研究显示,在根治性RP后生化进展的人群中,PSMA-PET阴性的患者对于挽救性放疗的应答率显著高于PSMA-PET阳性患者。然而,尚未看到更多长期随访结果,如长期无转移生存(MFS)。

研究方法:

回顾性纳入2012年-2018年间接RP后接受挽救性放疗的局限期PCa患者。根据患者PSMA-PET检测结果分为PSMA阳性、PSMA阴性和未接受PSMA检测三组。根据临床症状和接受ADT治疗的情况按照4:1进行倾向性评分。

采用单变量Kaplan-Meier分析6年MFS,Cox比例风险模型计算PSMA-PET与MFS之间的相关性。所有检验均为双侧,显著性水平为p<0.05。

研究结果:

共纳入1784位患者,按照PSMA-PET的检测进行分组,具体RP生化复发时间、PSA、ADT治疗等情况,如表1所示:

表1 患者基本情况

在多变量Cox回归分析中,与“无PSMA PET”相比,“阴性”和“阳性”PSMA-PET与更差的MFS独立相关(PSMA-PET阴性:HR 2.38, CI 1.12-5.04, p=0.02;PSMA-PET阳性:HR 24.55, CI 15.60-38.63, p<0.0001)。

研究结论:

通过校正临床特征、不同治疗方式等因素之后,PSMA-PET结果对MFS仍具有高度预测作用。

Abstract 1203 PSMA-PET的区域淋巴结转移情况与根治性前列腺切除术(RP)后无BCR和无治疗生存期相关

研究目的:

探讨RP和盆腔淋巴结清扫术(PLND)术前PSMA-PET对BCR和辅助或挽救性治疗时间的影响。

研究方法:

收集在2013-2017年期间,接受68Ga-PSMA-11 PET检测,随后行RP和PLND治疗的PCa患者(64例中危,166例高危),观察无BCR时间和无治疗生存期。

研究结果:

共纳入230例患者,其中4例(6.2%)中危患者和47例(28.3%)高危患者存在前列腺外PSMA-PET阳性病灶;66例(28.7%)为淋巴结组织病理学阳性(pN1)。中位随访30.2个月,其中50.4%(n=116)的患者发生了BCR,46.5% (n=107)的患者接受了辅助或挽救性治疗。

组织病理学检测结果和PSMA-PET检测结果如表2所示,与淋巴结组织病理学检测相比,PSMA-PET的敏感性为48.5%,特异性95.7%,阳性预测率达到82.1%,阴性预测率82.2%。

表2 患者淋巴结检测组织病理学结果和PSMA-PET检测结果

pN1且PSMA-PET LN阳性的患者,无BCR生存期和无治疗生存期获益最差(1.7个月, 2.6个月),pN1且PSMA PET LN阴性的患者次之(7.5个月,8.9个月),组织学和PSMA-PET上无淋巴结转移证据的患者最好(均为36个月),图5。

图5 根据PSMA-PET结果和淋巴结组织病理学检测结果进行分层的生存分析结果,A 无BCR生存期,B 无治疗生存期。

研究结论:

尽管接受了彻底的PLND,但在RP前PSMA-PET显示淋巴结阳性的患者仍需要早期BCR和辅助/挽救性治疗。因此,PSMA-PET检测结果有助于患者的咨询,更严格的随访计划,以及计划新/辅助治疗选择。

Abstract 1204 术前PSMA-PET/CT检测可作为早期BCR的预测因子

研究目的:

在RP合并盆腔淋巴结清扫(ePLND)术后疑似淋巴结转移(LN)的患者中,分析PSMA-PET/CT对于PSA持续(BCP)和早期BCR的预测价值。

研究方法:

纳入术前接受68Ga/18F-PSMA PET/CT检查,随后进行RP和ePLND的新诊断为中度或高危PCa患者。BCP定义为术后6-20周血清PSA水平≥0.1 ng/ml。早期BCR定义为在术后12个月内随访,PSA持续可测(>0.2 ng/ml)。

根据患者在PSMA-PET/CT上的LN状态,将患者分为PSMA-或PSMA+,并根据ePLND确定的淋巴结组织学状态(pN)进行分层。

研究结果:

连续纳入1058接受RP的患者,其中213例符合纳入标准。PSMA阴性组与PSMA阳性组在年龄、术前PSA水平、T分期、ISUP分级、手术切缘或淋巴结转移方面均无统计学差异。切除LN个数的中位数为20(IQR 15-26)。

PSMA-PET/CT结果与ePLND的组织学结果如表3所示。PSMA检测的敏感性为29%,特异性83%,阳性预测率33%,阴性预测率达到80%。和淋巴结组织病理学检测相比,PSMA的准确性达到71%。

表3 患者淋巴结检测组织病理学结果和PSMA-PET检测结果

在有完整数据的患者中,12%的患者(26/211)出现BCP,21%的患者(23/110)出现早期BCR。根据PSMA-PET和pN状态细分的患者BCP和BCR发生率如图6所示(未进行多因素校正)。PSMA-PET +/pN1组与PSMA-PET -/pN1组相比,BCP和BCR风险均显著增加(p=0.004;p<0.001)。

图6 PCa根治术后发生BCP和BCR的情况

研究结论:

PSMA-PET阴性患者中,仍有20%淋巴结组织学检测结果呈阳性。因此术前PSMA-PET/CT阴性的患者仍需要考虑ePLND;术前PSMA-PET/CT阳性和pN1确诊的患者与PSMA-PET/CT阴性的患者相比,BCP和早期BCR的风险显著增加。

二、PSMA核素治疗的相关研究

Abstract 1205 177Lu-PSMA-I&T(LuPSMA)放射性核素在高危PCa新辅助治疗的可行性研究

研究目的:

通过开放标签的单臂临床试验,评估新辅助LuPSMA联合RP伴PLND,治疗HRPCa的安全性和肿瘤的短期预后。

研究方法:

连续入组计划接受68Ga- PSMA PET/CT检查的HRPCa患者,在RP合并PLND前6周和8周接受两次7.4 GBq的LuPSMA治疗。记录LuPSMA的副作用和相关手术指标,记录最终的手术病理结果和术后生化反应。所有患者在基线和术后随访期间完成了有效的健康相关生活质量问卷调查。

研究结果:

共有7位患者接受了两次LuPSMA治疗,其中有6位患者已经接受手术治疗。中位年龄66岁(IQR为60、68),中位基线PSA为11.4 ng/dL(IQR为7.6、27)。Gleason分级第4组4例,Gleason分级第5组3例。在LuPSMA治疗期间唯一报道的不良事件是1例患者(14%)发生疲劳。

6例患者中2例术中出现前列腺周粘连,无术中并发症。中位手术时长和中位估计失血量分别为240分钟(IQR 200, 260)和250ml(IQR 200, 350)。术后唯一的不良事件是1例(14%)患者出现发热症状。患者平均住院时间为3天(IQR 2,4)。

6个最终手术标本中有4个出现了与治疗相关的组织学改变。2例患者的手术切缘为阳性。所有患者均观察到生化反应,术后中位PSA为0.01 ng/dL(IQR 0.01, 0.07)。6例患者术后3个月内需要尿垫的数量均≤1个。

研究结论:

初步研究结果表明,在HRPCa患者中进行两次 LuPSMA联合RP治疗具有很好的安全性。虽然需要更长的随访,但LuPSMA治疗似乎不会影响尿控的恢复。

专家点评

PSMA是一种II型跨膜蛋白,在PCa细胞中的表达是正常细胞的100至1000倍。有研究表明PSMA在癌细胞中的表达随着肿瘤分级的升高而升高。

PSMA由细胞内和外的两部分基团组成,外部基团可以连接含有不同功能的配体,内部基团含有内吞反应的功能因子,可以增加放射性示踪剂在细胞内部的聚集。

这些特征使PSMA成为了一个非常有发展潜力的生物靶标。无论是PSMA相关的影像学检测,还是开发小分子放射性药物(PSMA抑制剂),都受到越来越多研究者的关注。

此次EAU大会中报道了多个关于PSMA在PCa的诊断和治疗中的新进展。

在局限/局晚期患者中,无论是和穿刺活检组织病理学检查结果相比较,还是在PEDAL试验中和多参数MRI的配对比较,PSMA-PET检测都显示出较高的灵敏度和特异性,并且能够识别出mpMRI检测以外的临床显著变化,为PSMA-PET检测在明确患者临床分期中的作用,提供了有力的证据支持。

PSMA-PET在治疗方案的疗效和疾病预后中的预测价值也得到了充分讨论。PSMA-PET的淋巴结转移部位与数量,和根治性PCa切除术、扩大淋巴结清扫术后生化进展的发生,挽救性放疗方案制定以及长期的MFS获益都密切相关。

PSMA-PET的检测结果对患者的生存预后具有较高的预测价值,有助于患者的咨询,制定更严格的随访计划。

然而PSMA-PET在国内尚未成为常规检查项目,可及性差,且检测费用昂贵。什么样的患者更需要进行PSMA-PET检测,如何避免过度诊断,也成为临床专家非常关注的问题。

来自意大利的研究团队建立了诺莫预测列线图,对PSMA-PET检测阳性率进行预测,该预测模型在外部多中心队列中得到验证。通过直观可视化的列线图,帮助临床医生选择可以从68Ga-PSMA PET/CT中获益最大的患者。

该诺莫列线图为PSMA-PET的检测提供了一定的选择依据,但是仍需要在中国人群中进行验证。

除了在诊断中的应用,PSMA相关的靶向治疗也受到广泛关注。在今年ASCO-GU和ASCO会议中陆续公布了多个PSMA相关的放射性配体治疗(RLT)的临床研究,尤其是177Lu-PSMA-617的VISION研究,已经进入III期研究,为mCRPC患者带来更多生存的可能性。

在此次EAU大会中,研究者就另一个PSMA相关的核素疗法LuPSMA在HRPCa新辅助治疗中的获益进行分析,初步结果显示LuPSMA的安全性很好,并且不影响术后尿控的恢复,为RLT在早期的患者中的研究提供了安全性证据。

基于PSMA的结构的先天优势,放射性核素标记的小分子PSMA配体在PCa的诊断和治疗过程中表现出极大的潜能。越来越多的临床研究支持PSMA-PET检测作为患者早期临床结局的预测因子。

然而已发布的研究更多是单中心的,或者是回顾性的,样本量小,缺乏更高级别的证据支持;依托于PSMA的核素治疗方案,也尚在探索期。

如何将PSMA-PET检测的预后分析结果向临床转化,如何选择检测获益最大的人群,形成适合中国人群的检测和治疗方案,仍然需要更多的探索和验证。

专家简介

丁国庆 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院党委副书记

泌尿外科副主任,博士,主任医师

浙江省医学会泌尿外科学分会常委,微创学组副组长

浙江省康复医学会泌尿男科康复专委会副主委

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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