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高龄脑转移肺腺癌患者三次MDT讨论得到精准诊疗方案,真性进展还是假性进展引发激烈探讨

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晚期肺腺癌患者选择免疫治疗如何判断真性进展或是假性进展?免疫治疗对脑转移患者是否有效?“金陵肺癌网络论坛”第16期病例分享带你看!

免疫治疗的出现,对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者而言,显著改善了生存,且多项研究表明免疫治疗对于脑转移患者存在一定的疗效。但晚期高龄肺腺癌患者伴脑转移的患者应如何打出最佳“组和拳”?

本次7月7日,金陵肺癌网络论坛第16场MDT,带来一例高龄脑转移患者精准诊疗案例,围绕全脑放疗与免疫治疗的时机,以及免疫治疗进展后如何判断真性进展或是假性进展进行了深入的探讨。

患者基本信息:高龄患者确诊IV期肺腺癌脑转移

男性,80岁。2019年3月26号因“肢体抽搐”4小时入院。

查体:ECOG评分3分,颅神经(-),左侧肢体肌力3级,右侧4级。

CT、MR肺部结果:右侧额顶叶占位,瘤卒中待排;右肺上叶前段、后段结节伴空洞,纵膈多发肿大淋巴结,腹部(-)。这是一个典型的肺癌脑转移的病例。

患者基线CT

PET/CT结果:颅内右顶侧额叶、右肺上叶病灶、纵膈淋巴结高代谢。

患者基线PET/CT

病理:右上肺后段结节穿刺示肺腺癌,组织PD-L1 TC≥1%,外周血驱动基因阴性,血液TMB:12.0 Muts/Mb。

实验室检查:血常规、生化、肿瘤标记物、甲状腺功能,心肌酶(-)。

诊断结果:肺腺癌T3N3M1,IV期脑转移。

高龄脑寡转移患者,第一次MDT讨论采用立体定向放疗方案

患者于2019年3月26号由于肢体抽搐入院,经检查之后确定诊断结果为肺腺癌T3N3M1,IV期脑转移。考虑到患者高龄,不建议手术,且脑部病灶伴有瘤内出血以及瘤周水肿,存在再次出血的风险,选择待患者脑部情况稳定后进行放射治疗。

经MDT讨论后,选择在患者全身治疗之前,先处理脑部的局部病灶,患者属于脑部孤立转移病灶,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南对于脑寡转移病灶患者推荐行立体定向放疗方案(SRS或FSRT)。

4月15日患者进行35Gy/7F立体定向放疗,且患者病况于第5次放疗后显著改善,病灶缩小。治疗结束查体:右侧肌力5级,左侧肌力4级,情况较治疗前都有明显改善。

培美曲塞+PD-1抑制剂一周期后出现脑、肝、肾新发病灶

对于驱动基因阴性且PD-L1阳性表达的肺腺癌,NCCN指南推荐使用培美曲塞含铂方案联合免疫治疗,且患者高龄,不建议使用铂类化疗,培美曲塞联合PD-1抑制剂或单用PD-1抑制剂更为适用。

另外,大分割放疗可激活免疫系统,增强免疫疗效,具有免疫增敏的作用。回顾性分析显示,在放疗后实施免疫治疗具有更好的疗效。本例患者已行脑部分割FRST,序贯免疫治疗理论上具有一定优势。

于5月8日为患者行培美曲塞 900 mg+PD-1抑制剂 100 mg,治疗结束后患者出现乏力伴食欲减退, 未能按时行第二周期免疫治疗。

免疫治疗由于其特殊性,在治疗周期结束后等待4-6周进行影像学评估(iRECIST标准)。6月10日,颅脑核磁共振(MR)评价放疗疗效:右侧额顶叶病灶稳定水肿明显减轻,强化减弱。

但脑部出现新发病变,肺部原发病变缩小淋巴结稳定,肝脏、肾上腺出现新发病灶。

患者颅脑MR图片

专家讨论

肺部原发肿瘤缩小,脑、肝、肾上腺新发病灶,究竟是超进展还是假性进展?

周冲教授:免疫治疗的评价体系为iRECIST,对于传统的RECIST标准来说,出现新发病灶一定是进展,但在免疫治疗中则不同,建议是观察4到6周,再次进行影像学的检查,观察病灶的转归,是否属于真性进展。

本例患者根据RECIST1.1的标准属于疾病进展(PD),但是根据iRECIST的标准则属于不能确定的进展(iUPD)。

除进展、超进展和假性进展外,或许还存在一种可能,即原来的肿瘤细胞太少以至于并不能被影像观察到,但在治疗过程中,随着大量的T细胞浸润,从而导致病灶可见,出现了假性进展。

本例病患在治疗过程中原发肿瘤缩小,但是其他部位发生病变,属于混合反应(mixed response),新发病变并不排除免疫激活后大量T细胞浸润所致。

3周期免疫治疗后多发病灶显著改善

由于患者脑部新发病灶生长速度快,部分病灶周围水肿明显,因此为患者选用全脑放疗(WBRT),考虑到两次放疗间隔时间较短,为避免放射性脑坏死发生,建议调强放疗(IMRT)技术保护前次照射区。

6月12日 行WBRT,Dt30Gy/10F,7月2日、7月24日分别行2、3周期培美曲塞 600 mg+PD-1抑制剂 200 mg,待3周期免疫治疗后,脑部病灶消失,疗效评估为完全缓解(CR),肺部原发病变、肝脏病变以及肾上腺新发病变疗效达部分缓解(PR)。

3周期免疫治疗后脑部MR

肺部原发病变3周期治疗后CT

3周期治疗后患者腹部CT

专家讨论

马瑞忠教授:在此例患者治疗过程中,发现在放疗之后进行免疫治疗效果会比较显著,这一现象值得我们深入研究追述其原因。周冲教授对此的解释是,可能是放疗促进了体内抗体的释放,从而与后续的免疫治疗达到协同作用。

我对此存疑,因为机体释放抗体是一个体液免疫的反应,但是放疗并没有使外来物质进入机体,从而唤醒体液免疫的作用。但是先放疗后免疫治疗效果显著,依旧是一个很值得借鉴的方案。

郭桂芳教授:考虑到患者年龄较大,难以耐受化疗带来的毒副作用。所以徐州中心医院采用的是先进行放疗后联合免疫治疗。

该例患者对于放疗联合免疫治疗的方案的效果较好,但是对于免疫治疗的副作用我们的了解并不是很多。本例患者原发病灶缩小,但出现新发病灶,这一现象属于假性进展还是免疫治疗带来的毒副作用,值得进一步探讨。

朱锡旭教授:假性进展还是真性进展,依据个人推测很难明确分辨。个人观点是属于真性进展。患者于6月多脏器出现新发病灶,然而在我们的临床实践过程中如果是假性进展,很少有多脏器新发病灶的情况,大多是淋巴结的转移。

吕镗烽教授:如何判断是否是假性进展,病理检测结果依旧是金标准。如果肝脏穿刺,标本基本是CD4/CD8的细胞,那就可以确定是假性进展。但是病人已逝且病灶位于脑部,穿刺标本不可获取。可以通过一些间接的方式来判断进展:

①影像学,但是由于免疫治疗的特殊性,第一次的进展并不应该判断为进展,而是要先进行4到6周的观察,再进行影像学的评估。

②循环肿瘤DNA(ctDNA),如果ctDNA的峰度明显降低,则为假性进展。

③生物标志物-白介素8,数值下降,也可以判断为假性进展。

虽然该患者没有病理组织,但是根据影像学判断,后期的肝脏新发病灶消失,可以判断为假性进展。

袁冬梅教授:首先这个医生回顾了一下患者的治疗过程,然后病人是在6月出现的进展,不能排除为免疫治疗还未发挥作用的真性进展,因为多脏器新发病灶在假性进展中确实比较罕见。

在我自己的临床实践经历中,有明确记得的两次假性进展确诊,我们都做了肺活检,检测结果一次明确是没有肿瘤细胞,另一次检测结果则是全部为淋巴细胞。病理组织检测结果依旧是判断是否为假性进展的金标准。

宋勇教授:周主任的条理十分清晰,该病例非常完整地进行了三次MDT,且该病例体现了免疫治疗对于脑转移的疗效。

关于该患者究竟是真性进展还是假性进展,一般假性进展并非无中生有,而是“有中生有”,无中生有的病灶一般认为是真性进展。如今的微小残留病灶(MRD)的检测也有助于判断,如果MRD是阴性,则可以确认为假性进展。

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