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「2021EAU」抽丝剥茧 | 前列腺癌精准诊断、精准治疗相关进展

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*仅供医学专业人士阅读参考

2021年第36届欧洲泌尿外科协会(EAU)大会于7月8日至12日以线上形式召开,其中,前列腺癌作为全球男性的高发疾病,有约300篇的研究报道。

前列腺癌精准诊断、精准治疗作为新的研究热点,在近年的国际大会中频频登场,接下来将与大家分享在本次EAU大会中晚期前列腺癌相关的四项研究结果,其中不乏有来自中国研究团队的声音,更加值得我们关注。

P0430去势抵抗性前列腺癌中游离DNA(cfDNA)和雄激素受体扩增对预后的影响

这是一篇来自日本研究团队的报道。这个研究的目的旨在探讨总游离DNA和雄激素受体扩增(AR-amp)对于去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的预后意义。

研究者回顾性分析了42例非前列腺癌患者、57例未接受雄激素剥夺治疗(ADT)的局限性前列腺癌患者、97例接受ADT治疗的去势敏感性前列腺癌(CSPC)患者和97例CRPC患者的总cfDNA和AR-amp水平。

使用Kaplan-Meier分析和多变量Cox回归分析评估这些cfDNA生物标记物与疾病状态和总生存期的相关性。最后建立了一个简单的风险模型,利用总cfDNA和AR-amp来预测不良预后。

研究结果显示:CRPC患者的中位cfDNA总量和AR-amp水平分别为387pg/μL和1.07 copies,CRPC患者的总cfDNA和AR-amp水平显著高于无前列腺癌、未接受ADT治疗的局限性前列腺癌和接受ADT治疗的CSPC患者(图1)。且越高的cfDNA总量和AR-amp水平预示着更差的临床结局(图2)。

图1 cfDNA总量和AR-amp水平

图2 cfDNA总量和AR-amp水平与OS的关系

以上结果表明,总cfDNA和AR-amp水平是CRPC患者不良预后的潜在生物标志物。

P0431转移性/局限性激素敏感前列腺癌新辅助治疗的生物标志物探索

这是一篇来自南京鼓楼医院郭宏骞研究团队的报道。在临床工作中,通过新辅助治疗,转移性和局限性激素敏感前列腺癌(HSPC)具有较高的临床降期率。

但是既往研究表明,mHSPC中有DDR缺陷的患者接受ADT治疗预后不良。这个研究的目的就是探讨中国HSPC患者的基因组改变以及DDR缺陷是否与新辅助治疗结果具有相关性。

该研究共收集了54例HSPC患者(32例local HSPC,22例mHSPC),其中18例接受ADT+阿比特龙治疗,36例接受ADT+多西他赛治疗。

本研究共产生8份cfDNA和46份FFPE(Formalin-Fixed and Parrffin Embedded)样本,所有样本均采用设计好的66个基因面板进行二代测序(目标覆盖≥1000个)。

面板基因主要分为3类:DDR通路(BRCA、ATM、CDK12等)、内分泌相关基因(AR、FOXA1、NCOR等)和其他前列腺相关基因。采用fisher检验评价治疗降期与基因突变的相关性。

研究结果表明中国HSPC队列的患者经治疗后基因突变频率与欧洲不同,FOXA1(38%)和SPOP(27%)是最常见的基因突变,TP53(11%)的突变频率远低于此前报道的30.1%~34%。HSPC伴HR缺陷的患者占28%,DDR缺陷的患者占33%。

转移性和局限性HSPC无不同的基因改变,新辅助治疗降低分期率作用有限(p.value=0.5625)。诊断时PSA>20ng/ml的患者,NCOR2突变增多(p.value=0.014675),而NCOR2突变与治疗降期无关(p.value=0.543541)。

在通路和基因类别上,DDR通路突变(p.value=0.364479)和内分泌相关基因突变(p.value=0.749196)与新辅助治疗应答均无显著相关性。然而新辅助治疗的临床有效率高达68.12%,提示基因突变可能不是影响新辅助治疗结果的关键因素。

以上研究结果表明,中国HSPC患者的基因突变频率与既往报道不同,DDR缺陷/内分泌相关基因突变与新辅助治疗的临床结局无关。

P0432伴有内脏转移的前列腺癌患者基因组的异质性特征

这是一篇来自上海仁济医院的薛蔚教授研究团队的报道。转移性前列腺癌,特别是伴有内脏转移,严重影响前列腺癌(PCa)患者的生存。肝和肺是前列腺癌最常见的转移部位。

之前的研究表明,前列腺癌的内脏转移表现为异质性预后,这取决于不同的转移部位,与肺转移相比,肝转移的致死率显著增加。

本研究的目的旨在探讨前列腺癌中仅骨转移(bone-only metastasis,bmPCa)、肝转移(hepatic metastasis,hmPCa)和肺转移且无肝转移(pulmonary metastasis without liver involvement,pmPCa)的前列腺癌患者的基因组特征。

研究者采用杂交捕获技术检测50个基因的基因组改变,包括雄激素受体(AR)、DNA损伤突变(DDR)和临床相关驱动因素。

研究者们成功地对来自129个转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的109份血液样本和29份转移灶组织样本进行了ctDNA测序。在不同的转移部位观察到不同的mCRPC基因组谱。

与bmPCa相比,伴有内脏转移的前列腺癌中RB1和PTEN突变的患病率较高(RB1,12.1% vs 1.0%,p=0.015;PTEN,9.09% vs 2.08%,p=0.105)。

在按转移部位进行比较时,发现pmPCa很少发生AR突变,而hmPCa突变率较高(0.0% vs 42.1%,p=0.01)。在总体DDR基因突变中,hmPCa的突变频率最高(68.4%)(图3)。

图3 不同转移部位的mCRPC基因图谱及总DDR基因突变情况

以上研究结果表明,通过不同转移部位的PCa基因组分析,pmPCa中AR突变频率极低,hmPCa中DDR通路缺陷发生率高,vmPCa中RB1和PTEN突变率高。该研究还发现了bmPCa、hmPCa和pmPCa的基因组多样性,该研究结果为内脏转移灶的异质性预后提供了新的线索,并提示了hmPCa和pmPCa的潜在治疗靶点。

P0433中国前列腺癌患者BRCA胚系突变分析

这是一篇来自温州医科大学附属第一医院余志贤教授研究团队的报道。既往研究表明,BRCA2突变的前列腺癌(PCa)患者表现出更强的侵袭性。然而,这些报道多集中在国外人群,关于中国PCa人群的BRCA突变的大规模研究仍然有限。

该研究共纳入来自中国四个中心的1940例PCa患者,筛选出172例伴有BRCA胚系突变的患者。回顾性分析这些患者的基因突变图谱、类型、相关体细胞突变和BRCA胚系突变的频率。

研究结果显示,中国前列腺癌患者中BRCA1和BRCA2胚系突变频率分别为2.89%(56/1940)和6.13%(119/1940),其中以初诊时转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)为主54.65%(94/172)。

BRCA1和BRCA2变异株的总致病率分别为17.46%(11/63)和56.55%(82/145)。在所有与BRCA2胚系突变相关的体细胞突变中,FOXA1(cDNA测序中7.4%,组织样本中52%)和NCOR2(7.4%和24%)突变频率最高;TP53是与BRCA1胚系突变相关的主要体细胞突变(25%和17%)。

中国PCa患者的BRCA1胚系突变致病率(0.46%)低于美国患者(非洲裔美国人1.41%,高加索人0.87%)。而BRCA2胚系突变致病率(3.71%)高于美国患者(非裔美国人2.8%)和英国患者(Young-onset,1.01%)(图4)。

图4 不同种族BRCA1和BRCA2突变的致病率

以上研究结果表明,中国PCa患者的BRCA1/2胚系突变率与非洲裔美国人、高加索等外国人群不同,携带BRCA2胚系突变的患者往往更具侵袭性。

与BRCA1相比,BRCA2突变具有更高的致病率,FOXA1、NCOR2和TP53是突变率最高的三个基因类型。该研究对中国人群BRCA胚系突变的研究结果可以为中国PCa患者临床治疗决策提供更多参考。

专家点评

前列腺癌一直是欧美国家中发病率最高的恶性肿瘤,雄激素依赖是前列腺癌的一个重要特征,前列腺癌的总体生存期较长,但一旦出现转移,预后较差。

近年来,精准诊断、基因检测、液体活检与靶向治疗成为前列腺癌领域的热点内容,在今年的EAU大会上,相关的研究仍是大家关注的热点内容,更让我们值得庆幸的是,这次大会中我们听到了越来越多的来自中国研究团队的声音。

随着研究的不断发展,液体活检技术日渐成熟,CRPC患者血浆cfDNA中的AR扩增和突变与他们对新型内分泌药物的治疗反应及耐药具有相关性[5-9],分析从CRPC患者血液样本中获得的cfDNA的AR状态预测患者的预后,不仅简单易操作,获得的信息量也十分丰富。

或许,未来cfDNA是CRPC精准医学中一种有效的生物标记,为CRPC患者的精准治疗带来无限可能。

内分泌治疗是最早用于前列腺癌根治手术前新辅助治疗的方案,研究者利用术前新辅助内分泌治疗来缩小前列腺体积和病灶浸润程度。早在20世纪60年代,就有学者尝试利用新辅助内分泌治疗改善前列腺癌患者的病理结局及预后。

随后有大量研究者对新辅助内分泌治疗进行了相关探索,但研究结果均提示单纯新辅助内分泌治疗仅能改善病理结局而对生存结局无明显获益。不过目前,前列腺癌新辅助内分泌治疗目前还没有显示出特别显著的近期或远期获益优势,有可能是我们对治疗人群的选择仍不够精确。

来自南京鼓楼医院的研究团队探索了中国HSPC患者的基因突变频率与新辅助治疗临床结果的关系,研究结果显示DDR缺陷/内分泌相关基因突变与新辅助治疗的临床结局无关,那么如何更好的遴选出可以通过新辅助+手术获得更好治疗效果或者治愈的前列腺癌患者,对于中国医生来说,这是挑战、也是机会。

我国前列腺癌的发病率远低于欧美国家,但近年来呈现上升趋势且增长迅速,与欧美国家不同的是,我国新发病例在确诊时,仅30%左右为临床局限性患者,其余均为局部晚期或广泛转移的患者,此部分患者无法接受局部的根治性治疗,预后较差。

来自上海仁济医院的薛蔚教授研究团队的研究结果为晚期前列腺癌的内脏转移灶的异质性预后提供了新的线索,并提示了hmPCa和pmPCa的潜在治疗靶点。

目前,基因检测在前列腺癌的应用中尚处于探索阶段,通过探索出不同转移部位的基因异质性,从而寻找真正有临床价值和意义的突变基因,从而帮助患者打开一扇新的治疗窗口,无疑是中国医生的光荣使命。

随着去年两款PARP抑制剂rucaparib和奥拉帕利相继获批,开启了晚期前列腺癌精准靶向治疗时代,但是其大型临床试验TRITON2、PROfound研究入组的欧美患者居多,对于中国患者来说,如果直接的“洋为中用”是否也可以达到如此优秀的临床效果呢?来自温附一的余志贤教授团队探索了中国前列腺患者BRCA突变的情况。

研究结果发现,中国PCa患者的BRCA1胚系突变致病率低于美国患者,而BRCA2胚系突变致病率高于美国患者和英国患者。中国人群BRCA胚系突变的研究结果可以为中国PCa患者的临床治疗决策提供更多参考。

同时,这也意味着未来的靶向药物研发及应用可能进入更有深度更为精准的时代,尤其对于中国患者来说,如何让靶向药物真正做到“打得准,不脱靶”才是我们未来应该思考的问题。

前列腺癌的基因改变往往比较复杂,也往往合并多种状态以及多个基因的改变,我们对此认识还比较匮乏。而预测标志物研究现阶段羽翼未丰,但我们相信,随着研究的不断深入,越来越多的热点突变及治疗手段会被我们熟知。

精准诊断、精准治疗注定是未来前列腺癌诊疗的大势所趋。而且中国前列腺癌患者基数庞大,有大量宝贵的真实世界数据可以加以利用,期待未来可以造福于更多的中国前列腺癌患者。

专家简介

陈伟

温州医科大学附属第一医院泌尿外科

医学博士,副主任医师,副教授,硕士生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组委员

浙江省医师协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员

浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员

浙江省泌尿外科学会微创学组委员

温州市医学会微创外科学分会泌尿外科学组委员

2020年浙江省医坛新秀

主持与参与多项省部级课题及市级课题

负责并参与6项国际多中心3期药物临床试验,发表SCI论文6篇,总影响因子37分

参考文献:

[1].2021 EAU Congress. Abstract P0430

[2].2021 EAU Congress. Abstract P0431

[3].2021 EAU Congress. Abstract P0432

[4].2021 EAU Congress. Abstract P0433

[5].Azad, A. A. et al. Androgen Receptor Gene Aberrations in Circulating Cell-Free DNA: Biomarkers of Therapeutic Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res 21, 2315–2324, https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-14-2666 (2015).

[6].Romanel, A. et al. Plasma AR and abiraterone-resistant prostate cancer. Sci Transl Med 7, 312re310, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aac9511 (2015).

[7].Salvi, S. et al. Circulating cell-free AR and CYP17A1 copy number variations may associate with outcome of metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone. Br J Cancer 112, 1717–1724, https://doi.org/10.1038/bjc.2015.128 (2015).

[8].Wyatt, A. W. et al. Genomic Alterations in Cell-Free DNA and Enzalutamide Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA. Oncol 2, 1598–1606, https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.0494 (2016).

[9].Conteduca, V. et al. Androgen receptor gene status in plasma DNA associates with worse outcome on enzalutamide or abiraterone for castration-resistant prostate cancer: a multi-institution correlative biomarker study. Ann Oncol 28, 1508–1516, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx155 (2017).

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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