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三大靶点,五大药物,吹响胆管癌新药集结号

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7月9日,胆管癌新药pemigatinib的上市申请获国家药品监督管理局(NMPA)受理[1],用于既往接受过治疗、具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)2 基因融合或其他重排且不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

Pemigatinib 是FGFR1/2/3 激酶抑制剂,已于2020年获美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗既往接受过治疗的成人晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因融合/重排型胆管癌(通过FDA批准的检测方法确认)。

胆管癌是一种起源于胆管细胞的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)两大类,其中肝内胆管癌发病率约占原发性肝脏恶性肿瘤的15~20%,且呈上升趋势。

手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式,但是大部分肝内胆管癌病人初次就诊时常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。

目前,以吉西他滨联合铂类的化疗方案被推荐为治疗晚期胆管癌的一线方案,客观缓解率(ORR)为15~26%,总生存期(OS)小于1年,且常发生耐药。

目前,晚期胆管癌患者总体生存时间较短,存在极大的未满足的医学需求。随着基础研究的深入,胆管癌相关驱动基因逐渐被发现,相应的靶向新药也不断涌现。

FGFR

FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶,其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。在人体内,FGF/FGFR通路的异常激活可以促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成,并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

FGFR2是FGFR突变中最常见的一种亚型,在9%~14%的胆管癌患者的肿瘤中发现了FGFR2融合。因此,FGFR2是胆管癌最重要的治疗靶点之一。

Pemigatinib

Pemigatinib是一种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂。此次pemigatinib在中国递交上市申请,基于一项名为FIGHT202的研究[2]。共入组108例胆管癌受试者,接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。

结果显示,ORR为37%,包括4例完全缓解(3.7%)和36例部分缓解(33.3%);中位缓解持续时间(mDOR)为8.08个月;中位无进展生存期(mPFS)为7.03个月;pemigatinib可引起持久的肿瘤缓解,中位总生存期(mOS)达17.48个月,且pemigatinib具有良好的耐受性。

Infigratinib

Infigratinib是一种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂,于5月份获FDA加速批准用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者[3]

Infigratinib的获批主要是基于一项单臂的II期临床研究数据,研究共纳入108例至少接受过一种治疗方案的 FGFR2 融合或重排且不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

结果显示,接受infigratinib治疗的患者,ORR达到23%(95%CI:16-32%),mDOR达到5.0个月(95%CI:3.7-9.3个月)。另外,患者表现出良好的耐受性,药物安全性良好。

Futibatinib

Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂,对伴有FGFR2突变的iCCA患者显示出安全性和初步疗效。

研究纳入103例接受过系统治疗后进展的伴有FGFR2融合/重排的不可切除/转移性iCCA患者。对其中67例患者进行中期分析,结果显示,ORR为37.3%,疾病控制率(DCR)为82.1%,mDOR为8.3个月,mPFS是7.2个月。不良反应可控[4]

IDH1

异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)是一种代谢酶,正常情况下能够帮助分解营养物质,为细胞产生能量。当其发生突变时,IDH1导致代谢产物d-2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高,阻断细胞正常分化,并促进细胞迅速增殖。IDH1突变发生在大约13%的胆管癌患者中。

Ivosidenib

Ivosidenib是一种IDH1突变靶向抑制剂。在一项名为ClarIDHy的III期临床试验中[5],共纳入230例经治晚期胆管癌患者。

结果显示,与安慰剂组相比,Ivosidenib治疗组达到PFS的主要终点,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外,Ivosidenib也改善了患者的OS。Ivosidenib治疗组mOS为10.3个月,安慰剂组mOS为7.5个月。Ivosidenib耐受性良好。

NTRK

神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)的作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK基因发生了融合突变,就会使细胞异常增殖,从而导致肿瘤的发生。NTRK融合包括NTRK1, NTRK2或者NTRK3基因融合,已被发现与多种肿瘤的发生发展有关,包括胆管癌。

Entrectinib

Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物,血脑屏障的通透作用良好。

在entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者,其中就包括了胆管癌患者。整体来说,entrectini治疗这部分实体瘤患者的整体缓解率达到了54.5%,其中超过25%的患者实现了临床完全缓解(即影像学检查提示病灶完全消失)[6]

随着临床研究的深入开展,越来越多的靶点将会被发现,胆管癌患者的选择也将会越来越多。胆管癌靶向治疗正在逐渐步入正轨,我们也期待能有更多的药物和更多的研究公布,为胆管癌患者带来一线生机。

参考文献:

1. Retrieved July 09,2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/KoujIxZmInXjf0uRodbJaQ.

2. Abou-Alfa G K, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2020.

3. BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM (infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

4. Furuse J, Goyal L, Meric-Bernstam F, et al. Effificacy, safety, and quality of life (QoL) with futibatinib in patients (pts) with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/rearrangements: FOENIX-CCA2. 2020 ESMO Asia, 116MO.

5. Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020 Jun;21(6):796-807.

6.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-third-oncology-drug-targets-key-genetic-driver-cancer-rather-specific-type-tumor.

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