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警惕!幽门螺旋杆菌感染竟会降低PD-1疗效

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细菌、病毒等病原体感染与PD-1/PD-L1抗体免疫治疗疗效的相关性,一直以来是研究的重点,也是众多肿瘤病友关系的热门话题:

  • 乙肝小三阳/大三阳的病人,是否可以打PD-1?
  • 合并有HPV感染的头颈部鳞癌、宫颈癌病人,是否对PD-1更敏感?
  • EB病毒慢性感染相关的淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌患者,是否对PD-1更敏感?

……

经过多年的研究,关于上述问题,目前已经有了比较明确的答案。

乙肝(大)小三阳的病人,坚持使用抗病毒药,同时定期监测肝功能,是可以接受PD-1抗体治疗的,同时乙肝病毒慢性感染与否,似乎不影响免疫治疗的疗效。

另一方面,HPV、EB病毒感染的肿瘤,多项回顾性研究显示,对PD-1抗体免疫治疗更敏感——这是因为病毒感染相关的肿瘤,其肿瘤组织内一般而言都有大量的淋巴细胞浸润,这些跑进去的淋巴细胞一开始可能是冲着病毒去的,时间长了,也会渐渐学会一点抗癌的本领;这时候,再用上PD-1抗体,自然疗效更好。

不过,有一个病原体比较特别,那就是大名鼎鼎的幽门螺旋杆菌,这个细菌不仅会导致胃溃疡,而且还和胃癌的发生发展有千丝万缕的联系。

近期,《Gut》上一项最新研究报道了一个令人震惊的结果:幽门螺旋杆菌感染,会降低肿瘤免疫治疗的疗效;而且,通过抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭,并不能恢复免疫治疗的疗效。

在来自法国和加拿大的两项回顾性研究中,晚期肺癌患者中,幽门螺旋杆菌感染的阳性率大约在25%-30%。幽门螺旋杆菌感染的患者,接受PD-1抗体治疗后,中位生存期明显缩短,从15.4个月下降到6.7个月,直接砍半都不止。

为什么会发生这种现象呢?科学家在体外动物模型中,进行了深入的研究和分析。他们发现如下几点:

首先,幽门螺旋杆菌导致的免疫治疗疗效下降,与肠道菌群的紊乱无关,通过把未感染幽门螺旋杆菌老鼠的粪便移植给感染者,并不能恢复这些感染了幽门螺旋杆菌的老鼠对免疫治疗的敏感性。

其次,利用抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭,也不能恢复感染后的老鼠对免疫治疗的敏感性。

最后,他们发现幽门螺旋杆菌感染主要是通过降低机体的天然免疫系统对外来抗原的警觉性和抗原呈递功能,从而系统性地降低了抗癌免疫反应——当然,幽门螺旋杆菌这么做,并不是为了帮助癌细胞生存,它的本意只是为了保护自己;

机体整体性地降低了对外来抗原的警惕性和杀伤力,自然也就降低了对幽门螺旋杆菌的识别力和杀伤力。串在一起讲,幽门螺旋杆菌感染后,为了自保,打残了机体的天然免疫系统,结果“无心插柳”,也顺带为癌细胞生长提供了一个良好的环境。

从这项研究中,我们可以发现几点重要的提示:

  • 首先,有胃溃疡或者消化道肿瘤家属史的健康人,要注意去医院检查幽门螺旋杆菌,万一是阳性的,要酌情提前杀灭;
  • 其次,已经合并有幽门螺旋杆菌感染的肿瘤病人,在用抗生素杀灭这个细菌之前以及之后的一段时间里,免疫治疗疗效是打折扣的,如果有其他治疗手段,应该先考虑其他治疗手段。


参考文献:

[1]. Helicobacterpylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancerimmunotherapies. Gut. 2021 Jul 12;gutjnl-2020-323392.

[2]. BaselineHBV Loads Do Not Affect the Prognosis of Patients with Hepatocellular CarcinomaReceiving Anti-Programmed Cell Death-1 Immunotherapy.JHepatocell Carcinoma. 2020 Dec 1;7:337-345. doi: 10.2147/JHC.S278527.

[3]. HPV-positivestatus associated with inflamed immune microenvironment and improved responseto anti-PD-1 therapy in head and neck squamous cell carcinoma.Sci Rep. 2019 Sep 16;9(1):13404. doi: 10.1038/s41598-019-49771-0.

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