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O、K折戟,I、T迎难而上,SCLC免疫治疗不再药荒

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近日,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab,I药)的新适应证申请,用于广泛期小细胞肺癌(SCLC)的一线治疗,也成为继阿替利珠单抗(atezolizumab,T药)后,国内上市的第二款治疗SCLC的免疫药物。

SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮的异源性神经内分泌肿瘤,具有侵袭性强、疾病进展快、早期出现远处转移、死亡率高等特点,约占肺癌的15%~20%。

目前,临床诊断时将小细胞肺癌分为局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)。其中ES-SCLC约占小细胞肺癌的60%~70%,其平均5年生存率仅为2%。相比于非小细胞肺癌(NSCLC),数十年来SCLC的治疗方法鲜有突破,以铂为基础的系统化疗仍然为标准治疗方案。

度伐利尤单抗本次SCLC新适应证的获批是基于一项名为CASPIAN的研究【1】。这是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验,对比了度伐利尤单抗或度伐利尤单抗同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。

主要终点为总生存期(OS),次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、安全性和耐受性,以及患者报告的结局(PROs)。

结果显示,与化疗组相比,度伐利尤单抗+EP方案一线治疗可显著改善ES-SCLC患者的OS(12.9个月 vs 10.5个月;HR:0.75),是目前ES-SCLC史上最长的生存方案。PFS超过12个月的亚组预后更佳:在度伐利尤单抗+EP治疗组,PFS超过12个月的患者,24个月的OS率达到了77%。

脑转移患者的疗效良好:脑转移亚组患者中,与化疗组相比,度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS(12.0个月 vs 8.8个月,HR:0.69)。且试验组患者均未接受全脑预防性照射(PCI)治疗,而单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。

亚裔人群的疗效更好:在亚裔人群中,度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组显示出更好的生存获益,其中位OS高达14.8个月(14.8个月 vs 11.9个月)。

O、K获批又撤回,SCLC免疫治疗一波三折

2018年8月,美国食品药品管理局(FDA)批准纳武利尤单抗(nivolumab,O药)用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC。

此次批准基于一项名为CheckMate-032的试验结果【2】,109例患者接受三线纳武利尤单抗治疗,确认的ORR为11.9%,中位缓解持续时间(mDOR)为17.9个月,在取得客观缓解的患者中,DOR超过12个月的患者占61.5%。

2019年6月,帕博利珠单抗(pembrolizumab,K药)同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。这一适应证的获批基于II期KEYNOTE-158试验和Ib期KEYNOTE-028试验的研究结果。

两项试验共纳入131例SCLC患者,对这两项试验中患者的汇总分析表明,帕博利珠单抗治疗的ORR为19%,其中2%达到完全缓解,17%部分缓解。在缓解的患者中,56%缓解持续时间不低于18个月。

然而好景不长,2020年1月,一项名为KEYNOTE-604的III期临床研究结果公布【3】,结果显示,与单纯化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗可以将疾病的进展或死亡风险降低25%(中位PFS:4.5个月vs 4.3个月,P=0.0023)。

但是OS(中位OS:10.8个月vs 9.7个月,P=0.0164)未能取得统计学意义的显著差异。因此,帕博利珠单抗向FDA申请撤回了其SCLC治疗适应证的审批申请。

同年,纳武利尤单抗二线治疗SCLC的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败,随后纳武利尤单抗撤回其在美获批的SCLC适应证。

I药、T药终结SCLC免疫治疗药荒局面

O、K两药在SCLC的接连失败,让SCLC在免疫治疗领域损失惨重。所幸,SCLC的免疫治疗之路并未完全断绝。2020年2月,NMPA正式批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC,标志着中国的SCLC患者从此不再无药可医,打破药荒窘境。此次获批主要基于IMpower133试验结果【4】

研究共纳入403例ES-SCLC患者,按1:1的比例随机分配至单纯化疗组(卡铂/依托泊苷),以及阿替利珠单抗+化疗组。结果显示,阿替利珠单抗+化疗组可以显著降低疾病恶化和死亡风险(PFS:5.2 vs 4.3个月;HR=0.77,95% CI: 0.62-0.96;p=0.017),研究同时也提示,阿替利珠单抗+化疗组可以给SCLC患者带来持久的获益。

在更长时间的随访中,阿替利珠单抗+化疗组1/3的患者生存时间超过18个月,对比化疗组的21%有明显的升高。IMpower133研究是近三十年来SCLC诊疗领域首次获得OS获益的里程碑式的研究。

至此,I药和T药一起构建了SCLC患者免疫治疗的坚实后盾。让小细胞肺癌患者在免疫治疗领域不再面临药荒窘境。期待SCLC早日变为“慢性病”,不再成为困扰人们健康的阻碍。

参考文献:

1.Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.

2.Ready N, FaragoA F, de Braud F, et al. Third-line nivolumab monotherapy in recurrent SCLC:CheckMate 032[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(2): 237-244.

3.Rudin CM, Awad MM, Navarro A, et al. Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol,2020;38(21):2369-2379.

4.IMpower133:Characterisation of long-term survivors treated first-line with chemotherapy±atezolizumab in extensive-stage small cell lung cancer.

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