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“铁树开花”!史上最致命靶点迎来五大新药!KRAS+患者有救了

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KRAS可以说是所有癌症患者的噩梦,因为它不像EGFR,ALK,HER2等大部分靶点,有多款靶向药物可用。KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败,完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差!

过去,每当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点,只能遗憾的告诉患者,新药正在研发中….全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展。近期,针对这一曾让无数患者绝望的突变类型,多款药物问世,打破了KRAS靶点不可成药的魔咒,40年无药可医的“铁树”终于“开了花”。

史上最难治的靶点–KRAS

1982年,研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因–RAS,成为癌症研究中的一个关键里程碑!然而遗憾的是,从发现这一靶点至今的40年里,没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。KRAS为何如此难治?我们先来认识下这一臭名昭著的靶点。

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KRAS突变如何导致癌症?

在健康细胞中,KRAS 是调节细胞生长的开关。然而,当KRAS基因发生突变时,KRAS 会卡在“开启”位置,使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞开始恶性增殖,导致癌症发生和转移。

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KRAS最常见的突变类型及相关癌症

RAS家族中的NRAS,HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一,使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型,每年在全球造成100万人死亡。

其中,KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%),存在于90%的胰腺癌中,30-40%的结肠癌中,15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

根据存在的特定突变,G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变。除此之外,还有G12A、G12S、G12V等。

人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

“铁树开花”!史上最致命靶点迎来五大新药!KRAS+患者有救了

KRAS中的钻石突变“KRAS G12C”

近年来,研究人员发现,KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变,是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代,约占所有KRAS突变的44%,其中非小细胞肺癌腺癌中最常见,占14%,其次是大肠腺癌占3~4%,胰腺癌占2%,全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

“铁树开花”!史上最致命靶点迎来五大新药!KRAS+患者有救了

近两年,针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破!

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疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市!

经过了30年的心血,Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功,成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的,具有很高的选择性,能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合,锁定并令其失活。

2021年5月29日,针对KRAS突变有效,让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准,提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时,这款药物也有了自己的大名–Lumakras。

这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

原文链接:里程碑!全球首款KRAS靶向药AMG-510(Sotorasib)震撼上市!

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疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!

Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性:

强效:在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

半衰期长:唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

高选择性:对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

治疗指数宽:临床前研究证实安全性和耐受性很高

此外,经过初步的人体临床试验证实,MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接:打破40年沉寂!史上最难治靶点KRAS又一款明星药物MRTX849登陆中国!

2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

“铁树开花”!史上最致命靶点迎来五大新药!KRAS+患者有救了

更值得振奋的是,2021年6月1日,中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议,获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利,这意味着,这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,中国KRAS患者终于等到了希望!

注:做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)看看是否有机会接受国内新药治疗,看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

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LY3537982曙光初现

LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示,这款药物具有良好的活性,在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中,LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中,LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

研究人员表明,这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活,从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供更大限度的临床获益。

KRAS G12D

此外,在KRAS的亚型中,KRAS G12D也是一种常见的亚突变,其中结直肠癌占12%,胰腺癌占36%,非小细胞肺癌占4%。

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KRAS G12D抑制剂–MRTX1133

近期,一款有效,选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明,MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中,MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

目前,MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力,包括胰腺癌和结肠直肠癌。

MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂,我们期待进一步的临床试验数据公布。

针对多种KRAS突变

除了KRAS G12C,G12D,kras还有很多其他的亚型,比如G12V和G13D等。

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新型癌症疫苗针对多种KRAS突变有效

目前,默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671,这是一种专门针对KRAS G12C,G12D,G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。

“铁树开花”!最致命靶点KRAS迎来众多新药!

随着过去十年更新的靶向疗法的出现,我们现在终于有了用靶向药物治疗 KRAS 突变的新选择。通过结合 KRAS 的直接抑制剂和下游抑制剂,该领域正在进入一个激动人心的创新临床试验时代,有可能改善这种突变患者的结果并提高其生存率。

上面的五款针对KRAS的新疗法虽然令人振奋,但距离国内患者还比较遥远,国内的众多KRAS患者只能望药兴叹!

好消息是,由国内几家知名的癌症医院牵头,中国近期开展了多项KRAS新药的临床试验,并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。

专家表示,对于病情严重的癌症患者,任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世,从此,无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点-KRAS!

让我们拭目以待,期待新药早日上市,造福大众!

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