爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

肿瘤转移狙击手:Nature子刊发现“高脂饮食”抑制结直肠癌转移

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

上世纪20年代,诺贝尔生理及医学奖得主德国科学家奥托·海因里希·沃伯格发现肿瘤组织更倾向于通过糖酵解方式来获取能量[1],这个肿瘤代谢机制被称为沃伯格(Warburg)效应。

后期经过不断的研究发现,糖酵解和线粒体脂肪酸氧化存在相互竞争作用,这被称之为兰德尔效应[2],此效应也存在于肿瘤细胞中。

2020年10月,Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志(IF:13.493)在线发表了题为“Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages”(膳食脂肪通过脂肪组织巨噬细胞中的TLR4/Cxcl10通路抑制结直肠癌细胞的腹膜播散)的一项研究[3]

这项研究证实了高脂饮食(HFD)对肿瘤转移的抑制作用,并揭示了其可能的内在机制。

一、HFD抑制肿瘤转移,提高存活率

该研究通过腹膜内注射结直肠癌(CRC)细胞系MC-38或CT-26建立腹膜转移小鼠模型。实验组与对照组分别使用脂肪含量10%的低脂食物与脂肪含量60%的HFD喂养小鼠。

肿瘤接种后第14天和第21天,HFD的摄入明显抑制了附睾脂肪(eFats)、肠系膜、大网膜和肾周脂肪的肿瘤形成。此外,在不改变食物摄入量的情况下,应用HFD明显增加了小鼠的体重,且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。

肿瘤接种后第14天和第21天,与对照组相比,HFD组明显抑制了eFats的肿瘤形成。在不改变食物摄入量的情况下,应用HFD明显增加了小鼠的体重,且HFD的治疗显著改善了腹膜转移小鼠的存活率。

在静脉转移模型中,摄入HFD可抑制MC-38细胞的肺转移。然而,在皮下接种肿瘤模型中,HFD的应用不影响MC-38细胞的生长,并且发现使用HFD进行早期7天治疗能够改善腹膜转移小鼠的存活率。

二、 HFD抗癌机制:增强巨噬细胞抗肿瘤作用

1 促进M2型巨噬细胞向M1型转化

脂肪组织被多种免疫细胞浸润,其中巨噬细胞在调节局部和全身炎症以及免疫状态中起着核心作用。

肿瘤微环境中,M1巨噬细胞通过吞噬作用或介导Th1反应有效杀死肿瘤细胞,而M2巨噬细胞通过诱导免疫抑制和Th2反应来促进肿瘤发展,因此,从M2表型转化为M1表型对癌症的有效治疗至关重要。

目前已有研究表明,摄入含有高水平饱和脂肪酸的高脂饮食(HFD)可以将脂肪组织巨噬细胞(ATM)从M2类表型(CD11cCD206+)转化为M1类表型(CD11c+CD206)。

2 增强M1型巨噬细胞作用

HFD调节CRC肿瘤微环境,刺激M1巨噬细胞的活化和吞噬作用,进一步促进内脏脂肪中CD4+和CD8+T细胞的募集和激活,从而防止结直肠癌的播散。

HFD促进T细胞从血液迁移到内脏脂肪。该研究发现在缺乏淋巴细胞的裸鼠中,与对照组相比,HFD对CRC细胞的腹膜播散失去了抑制作用。这表明,此抑制作用依赖于淋巴细胞。

此外,还发现HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、CD4+和CD8+T细胞的比例,而血液中T细胞比例下降。

HFD明显增加了肿瘤播散的eFats中总T细胞、CD4+和CD8+T细胞的比例[

HFD诱导巨噬细胞来源趋化因子CXCL10表达促进T细胞转移。研究通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子,发现与T细胞浸润和功能有关的是趋化因子CXCL10、CXCL16、CCL8、和CCL2,而 HFD对CXCL10的诱导最为明显。

通过RNA测序分析筛选了一系列与HFD相关的趋化因子,在与T细胞浸润和功能有关的趋化因子中,HFD对CXCL10的诱导最为明显。

热图显示了CD组与HFD组eFat中差异表达的趋化因子。CD:chow diet(对照组食物);HFD:high fat diet(实验组高脂食物);Cxcl10:C-X-C趋化因子配体10;Relative Cxcl10 mRNA levels: Cxcl10 mRNA相对水平;WT:野生型小鼠;Cxcl10-/-: Cxcl10缺陷小鼠。

HFD诱导 Toll 样受体4(TLR4)表达,促进M1类巨噬细胞聚集。根据RNA测序和KEGG富集分析,HFD治疗组eFats中的TLR和吞噬体相关的信号传导通路呈现高度富集的状态。

差异基因表达分析表明,HFD治疗可显著诱导TLR4的表达。随后研究证明HFD的治疗可增加肿瘤播种的eFats中TLR4依赖性的M1类巨噬细胞的比例,并减少M2样巨噬细胞的积累,巨噬细胞的总数不发生改变。以上表明HFD调节巨噬细胞激活、T细胞募集和激活以及肿瘤转移播散依赖于TLR4。

(a)HFD组eFats中的TLR和吞噬体相关的信号传导通路呈现高度富集的状态;(b)HFD治疗可显著诱导TLR4的表达。Toll-like receptor signaling pathway:Toll样受体信号通路;Phagosome:吞噬体;Rich factor:富集因子;

Top 30 of Pathway Enrichment: 前30个富集信号;CD:chow diet(对照组食物);HFD:high fat diet(实验组高脂食物);down regulation:下调;not regulation:不变;up regulation:上调

三、HFD联合化疗协同抑制CRC转移,提高生存率

该研究表明HFD联合化疗药物奥沙利铂(OXP)可以提高肿瘤小鼠生存率。值得注意的是,HFD早期治疗仅7天就达到了与长期治疗相似的效果,这表明HFD治疗的及时性至关重要,作者表示最佳的HFD治疗时间是在手术后立即进行,因为大量的癌细胞可能会在此时间内释放并迅速扩散。

此外,HFD与化疗药合用可协同抑制肿瘤转移。该研究表明HFD与5FU对转移性播散的治疗具有协同作用。

HFD和化疗药物(奥沙立铂和5-氟尿嘧啶)在抑制CRC细胞的腹膜播种方面具有协同作用,其联合治疗可显著提高接种肿瘤小鼠的存活率。

Percent survival:生存百分比,Days after tumor injection:注射肿瘤后的天数,Time after tumor injection:注射肿瘤后的时间;CD组:一直使用CD(对照组食物)治疗;HFD组:一直使用HFD(高脂食物)治疗;HFD(7)组:

仅从注射肿瘤后第1天到第7天使用HFD治疗;CD+OXP组:一直使用CD治疗,同时在肿瘤注射后的第1、5、9天,用奥沙利铂OXP(5.0 mg/kg)进行治疗;HFD+OXP组:一直用HFD治疗,同时在注射肿瘤后的第1、5、9天,使用奥沙利铂OXP(5.0 mg/kg)治疗;

HFD(7)+ OXP组:从第1天到第7天用HFD治疗小鼠,同时在肿瘤注射后第1、5和9天用奥沙利铂(5.0 mg/kg)治疗。

小 结

沃伯格效应的存在对肿瘤细胞的生长至关重要,高有氧糖酵解的肿瘤微环境为肿瘤的免疫逃逸、进展起到了重要作用。高脂配方可通过兰德尔效应减少嗜糖效应,为肿瘤患者正常细胞提供能量底物。

这篇最新研究表明,HFD能抑制CRC的转移,提高生存率,且与化疗药有协同作用。这提示我们,临床上肿瘤患者应使用高脂配方营养治疗进而获益。

参考文献:

[1] Warburg O, Wind F, Negelein E. J Gen Physiol. 1927 Mar 7;8(6):519-30.

[2] De Oliveira MP, Liesa M. The Role of Mitochondrial Fat Oxidation in Cancer Cell Proliferation and Survival. Cells. 2020 Dec 4;9(12):2600.

[3] Wei Xiang, Hongming Miao. Dietary fats suppress the peritoneal seeding of colorectal cancer cells through the TLR4/Cxcl10 axis in adipose tissue macrophages.Signal Transduction and Targeted Therapy. 2020 5:239.

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » 肿瘤转移狙击手:Nature子刊发现“高脂饮食”抑制结直肠癌转移

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388