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杨谨教授:T-DM1机制独特,成为晚期乳腺癌抗HER2治疗的全新选择

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*仅供医学专业人士阅读参考

T-DM1有效逆转抗HER2治疗耐药,临床数据表现优异,成为晚期乳腺癌二线治疗重要选择。

首个抗HER2靶向药物曲妥珠单抗的问世,显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,成为乳腺癌药物治疗史上的里程碑事件。然而抗HER2治疗耐药问题却是乳腺癌治疗中的一大困扰。

如何逆转耐药,进一步提高患者生存获益成为研究者一直探索的重要方向。T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1(美坦辛衍生物)通过非还原性硫醚连接子偶联而成的抗体药物偶联物(ADC),不仅保留了曲妥珠单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),还可以通过肿瘤细胞内吞,将DM1精准带入到肿瘤细胞内,高效杀伤肿瘤细胞,从而有效逆转一线抗HER2治疗耐药。

在针对HER2阳性乳腺癌的临床研究中,T-DM1表现优异,成为全球首个获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物。并且,目前T-DM1二线治疗既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的适应证在国内外均已获批上市,将惠及更多HER2阳性乳腺癌患者。

从机制出发,看T-DM1发挥双重抗肿瘤效应,提高治疗窗,并有效克服一线抗HER2治疗耐药

DM1的肿瘤选择性递送和细胞毒性

杨谨教授指出,T-DM1的细胞毒有效载荷DM1是抗微管药物美坦辛衍生物。DM1和长春碱药物作用机制相似,通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合,进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。

值得一提的是,DM1的细胞毒作用为普通化疗的24-270及上千倍[1],并且有报道称微管蛋白抑制剂的抗肿瘤效应相比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍[2]。T-DM1能与肿瘤细胞表面的HER2受体选择性结合,形成复合物通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞,随后T-DM1中的抗体部分在溶酶体中被降解,形成赖氨酸-连接子-DM1复合物发挥抗肿瘤效应。

该效应分子中保留的不可裂解连接子并不会影响DM1的杀伤作用,确保复合物能强效结合肿瘤细胞微管蛋白,抑制肿瘤细胞分裂并诱导其死亡[3]

此外,得益于T-DM1中稳定的不可裂解硫醚连接子,能有效避免因DM1过早释放于外周血而引起的全身毒性。日本一项关于T-DM1治疗转移性乳腺癌的I期药代动力学研究显示,血浆中游离DM1水平极低,验证了T-DM1可控的安全性[4]

曲妥珠单抗的治疗效应

除了有效载荷发挥的强效细胞毒作用之外,T-DM1还被证明保留了曲妥珠单抗的治疗效应。包括抑制HER2受体信号转导、抑制HER2胞外域脱落以及激活ADCC效应。曲妥珠单抗的Fc结构域被自然杀伤细胞(NK细胞)上的同源Fcγ受体识别,能触发ADCC效应,使得曲妥珠单抗标记的HER2阳性肿瘤细胞发生裂解或被吞噬。

ADCC及相关免疫效应是曲妥珠单抗的主要作用机制之一[3]。并且,一项体外研究中,使用淋巴细胞分离培养基从健康志愿者血液中分离外周血单个核细胞(PBMC),通过检测裂解乳腺癌靶细胞释放的乳酸脱氢酶(LDH),测定曲妥珠单抗和T-DM1在体外PBMC中发挥 ADCC效应的能力。

结果表明,T-DM1的ADCC作用强于曲妥珠单抗,对靶细胞毒性作用更强[5]

图1. T-DM1与曲妥珠单抗体外ADCC效应和肿瘤细胞抑制效果比较

杨谨教授表示,总的来说,T-DM1能发挥小分子细胞毒药物强效的抗肿瘤效应,并且精准作用于靶细胞,毒性更低,还保留了曲妥珠单抗的ADCC效应。

此外,基于T-DM1的抗肿瘤作用不完全依赖于HER2下游信号通路,可以有效克服由于下游信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药,如PIK3CA突变,PTEN缺失。

图2. T-DM1的作用机制

T-DM1临床获益显著,为逆转曲妥珠单抗耐药增加循证证据

EMILIA研究奠定T-DM1二线治疗标准地位

T-DM1的关键Ⅲ期EMILIA研究[6]中,991例既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者,随机接受T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗。与拉帕替尼+卡培他滨相比,T-DM1显著改善了患者的中位无进展生存期(mPFS,9.6个月 vs. 6.4个月, HR=0.650,P<0.001)、中位总生存期(mOS,30.9个月 vs. 25.1个月,HR=0.682,P=0.0006)、客观缓解率(ORR,43.6% vs. 30.8%,P<0.001)和中位缓解持续时间(mDOR,12.6个月 vs. 6.5个月)。在安全性方面,≥3级不良事件总体发生率在 T-DM1组更低(40.8% vs. 57%),并且T-DM1引起的血小板减少多为1级或2级,血小板降低呈现周期性规律,大多患者可恢复并继续治疗,总体耐受性良好。

杨谨教授强调,基于该研究成果,FDA于2013年2月,中国于2021年6月先后批准T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应证,并奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选地位。该研究也进一步验证针对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者,采用T-DM1继续抗HER2治疗仍有显著获益。

图3. EMILIA研究中PFS(左)和OS结果(右)

EMILIA研究亚组分析显示,T-DM1不受PI3K / AKT通路异常激活影响,逆转曲妥珠单抗耐药可能更具优势

大量研究均证实P13K/AKT通路的异常激活与抗HER2治疗耐药有关。PIK3CA基因突变率在HER2阳性乳腺癌中高达25%,值得注意的是,一项针对来自广东省人民医院(GDPH)的107例HER2阳性乳腺癌患者进行的NGS分析,旨在了解其基因突变概况和分子学异质性,并将此队列与来自肿瘤基因组图谱(TCGA)和国际乳腺癌协会分子分类数据库(METABRIC)的数据集进行比较分析,结果显示我国HER2阳性乳腺癌的PIK3CA突变发生率高达50.5%,显著高于白种人群(TCGA和METABRIC各35.6%)[7]

PIK3CA基因突变后相应编码酶的活性明显增强,从而异常激活P13K/AKT通路。该通路的激活还与人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)缺失或下调有关,PTEN可特异性地催化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)去磷酸化,使胞质PIP3水平降低,从而抑制P13K/AKT信号通路,因此,PTEN缺失或突变被认为可能是曲妥珠单抗耐药的标志之一[8]

T-DM1结构中含有曲妥珠单抗,是否也会受这些耐药机制影响呢?对此,杨谨教授给出了答案。

图4. 不同机构测定TP53、PIK3CA、CDK12突变发生率对比

EMILIA研究进行了一项生物标志物亚组研究[9],旨在评估T-DM1针对PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失患者的疗效,结果表明在拉帕替尼+卡培他滨组,PIK3CA基因突变组患者的mPFS(突变型相比野生型:4.3个月 vs. 6.4个月)和mOS(17.3个月 vs. 27.8个月)明显缩短,ORR明显更低(17.1% vs. 39.7%)。

而T-DM1组中突变患者的mPFS长达10.9个月(野生型为9.8个月),突变型和野生型患者mOS均未达到,PIK3CA突变患者的ORR高达50.0%(野生型为47.4%),即相比拉帕替尼+卡培他滨,T-DM1有效提高了PIK3CA突变患者的ORR近3倍,并降低PIK3CA突变患者疾病进展风险55%,降低PIK3CA突变患者死亡风险74%。

研究数据还表明T-DM1能克服PTEN蛋白缺失影响,有效减少疾病进展风险45%。总之,T-DM1的整体获益相比拉帕替尼+卡培他滨更具优势,并且不受PIK3CA基因突变和PTEN功能缺失状态的影响。

图5. EMILIA研究生物标志物亚组分析的PFS(左)和OS(右)结果

杨谨教授进一步表示,无独有偶,中国学者也进行了类似的探索[10]。在接受拉帕替尼+卡培他滨治疗的67例HER2阳性转移性乳腺癌患者中,针对57例患者可用于确定PI3K通路状态的原发性肿瘤标本,通过免疫组织化学(IHC)染色确定PTEN状态,通过聚合酶链反应(PCR)测序检测PIK3CA突变。

结果显示,在12.3%(7/57)和31.6%(18/57)的患者中分别检测到PIK3CA突变和PTEN缺失。22例PI3K通路激活(定义为PIK3CA突变和/或PTEN表达缺失)患者的临床获益率(CBR,36.4% vs 68.6%,P=0.017)和ORR(9.1%vs 31.4%,P=0.05),相比35例无激活的患者均较低。

针对首个含曲妥珠单抗治疗数据的回顾性分析显示,PI3K通路激活与mPFS缩短相关(4.5 vs 9.0个月,P=0.013)。该研究也证实了PTEN缺失或PIK3CA突变导致的PI3K通路激活,可能导致对拉帕替尼和曲妥珠单抗的耐药性。

图6. 拉帕替尼疗效受PI3K通路激活的影响

目前同样可用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的吡咯替尼针对这些变异的表现又如何呢?一项I期研究[11]旨在探索吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性和预测性生物标志物。对循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤样本基因组DNA进行新一代测序。

结果表明,PIK3CA和TP53是在18例可获得血液样本的患者ctDNA中检测到的两个最常见的突变基因。在ctDNA突变分析中,8例PIK3CA或TP53突变患者均对吡咯替尼治疗相对不敏感,最佳反应为疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。相反,野生型PIK3CA和TP53患者的ORR显著增高(6/10[60.0%];P=0.013; )。

野生型PIK3CA和TP53患者的放射学mPFS显著长于PIK3CA或TP53突变患者(46.1周 vs 14.9周;P =0.015)。研究提示,接受吡咯替尼治疗的PIK3CA或TP53突变患者获益较差。

图7 吡咯替尼在PIK3CA或TP53突变型或野生性的ORR和PFS比较

总 结

最后,杨谨教授总结道,T-DM1兼具特异性靶向、高效杀伤、结构稳定的特点,能发挥双重抗肿瘤作用,这种创新和选择性的作用机制,既提高了疗效,又降低了毒性,极大程度提高了药物治疗窗。

目前已被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗,作为国内首个获批该适应证的ADC药物,成为乳腺癌患者抗HER2治疗的全新选择。

参考文献:

[1] YU X, WU H, HU H, et al. Zein nanoparticles as nontoxic delivery system for maytansine in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Drug Deliv, 2020, 27(1):100-109

[2] Conilh L, Fournet G, Fourmaux E, et al. Exatecan Antibody Drug Conjugates Based on a Hydrophilic Polysarcosine Drug-Linker Platform. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.

[3] Hunter FW, Barker HR, Lipert B, et al. Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer. Br J Cancer. 2020 Mar;122(5):603-612.

[4] Yamamoto H, Ando M, Aogi K, et al. Phase I and pharmacokinetic study of trastuzumab emtansine in Japanese patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Jpn J Clin Oncol. 2015 Jan;45(1):12-8.

[5]Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011 Jul;128(2):347-56.

[6] Dieras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial.Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732⁃742.

[7] Chen B, Zhang G, Wei G, et al. Heterogeneity of genomic profile in patients with HER2-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2020 Mar;27(3):153-162.

[9]Baselga J, Lewis Phillips GD, Verma S, et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Aug 1;22(15):3755-63.

[10]Wang L, Zhang Q, Zhang J, et al. PI3K pathway activation results in low efficacy of both trastuzumab and lapatinib. BMC Cancer. 2011 Jun 15;11:248.

[11] Ma F, Li Q, Chen S, et al. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112.

专家简介

杨谨 教授

西安交通大学第一医院肿瘤内科副主任,医学博士,主任医师/教授,博士生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会常委

中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长

中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委

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