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“癌症之王”攻克在即:两款靶向新药疗效优异,胰腺癌患者迎来曙光

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近些年来,癌症的治疗突飞猛进,不少癌症的生存率都有了大幅提高,唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计,到2030年时,胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]

不过在今年的ASCO年会上,冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药,其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了(参考文章:肺癌患者迎来世纪突破:首个KRAS靶向药获批,能带来多大获益?)。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。

NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变,多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中,NRG1融合蛋白结合到HER3上,引导HER3与HER2形成异源二聚体,激活下游的PI3K/AKT等通路,导致癌症。

Zenocutuzumab是一个双特异性抗体,一端结合HER2,一端结合HER3,把HER2和HER3撑开,阻止异源二聚体的形成,并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。

此次试验中,研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者,其中12位胰腺癌患者,24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估,被纳入了分析。

这12位胰腺癌患者,肿瘤都已经发生了转移。而且,他们的胰腺癌都是KRAS野生型的,用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后,12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。

另外,接受治疗的非小细胞肺癌患者中,客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。

在整个试验中,zenocutuzumab的安全性表现良好,没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量,只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。

与NRG1融合蛋白相似,RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白,常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]

在试验中,研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼,治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者,2人完全响应,8人部分响应,整体客观响应率达到了53%,中位反应持续时间19.0个月。

在其中有3位胰腺癌,在接受普拉替尼治疗后都出现了响应,包括一例持续了20.8个月的完全响应。

目前,普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗,用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。

3位胰腺癌患者全部对治疗有响应,包括一例完全响应


参考文献:

[1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patientsdiagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71countries[J]. The Lancet, 2018, 391(10125): 1023-1075.

[2]. Schram A M,O’Reilly E M, O’Kane G M, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab inadvanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions[J].2021.

[3]. Subbiah V,Cassier P A, Siena S, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitorpralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from theARROW trial[J]. 2021.

[4]. Fernandez-CuestaL, Thomas R K. Molecular pathways: targeting NRG1 fusions in lung cancer[J].Clinical Cancer Research, 2015, 21(9): 1989-1994.

[5]. Duruisseaux M,McLeer‐Florin A,Antoine M, et al. NRG1 fusion in a French cohort of invasive mucinous lungadenocarcinoma[J]. Cancer medicine, 2016, 5(12): 3579-3585.

[6]. Kohno T, TsutaK, Tsuchihara K, et al. RET fusion gene: translation to personalized lungcancer therapy[J]. Cancer science, 2013, 104(11): 1396-1400.

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