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聚焦非小细胞肺癌新靶点:TROP-2 ADC

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近年来,抗体药物偶联物(ADC)逐渐成为肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。ADC是由单克隆抗体、连接子和载药(细胞毒药物)三部分构成,通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原,经抗原介导的内化作用进入肿瘤细胞,在溶酶体降解作用下释放细胞毒药物,杀死肿瘤细胞。

ADC药物兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的高抗肿瘤活性,同时,因其定向释放的特性而具有更加可控的安全性。目前,美国食品药物管理局 (FDA) 已批准7 种ADC上市。

TROP-2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2,是由染色体1P32区域的Tacstd2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。

与正常组织相比,TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高,包括子宫内膜癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等。研究发现,TROP-2高表达与更具侵袭性的疾病和预后不良相关,因此研发靶向TROP-2的抗肿瘤药物具有重要意义。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,与肺腺癌相比,TROP-2在肺鳞癌中显著过表达,但目前尚未有靶向TROP-2的疗法获批用于治疗NSCLC,相关研究正在进行中。

Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)

IMMU-132是由伊立替康的活性代谢物SN-38与一种针对TROP-2的人源化IgG抗体相连接组成的ADC。2020年4月FDA加速批准IMMU-132用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌(TNBC),这也是首款获得FDA批准治疗转移性TNBC患者的靶向TROP-2的ADC。

一项单臂、多中心2 期临床试验 (NCT03964727)共纳入了54例接受过治疗的转移性 NSCLC 受试者,在21天周期的第1天和第8天接受8或10mg/kg的 IMMU-132治疗。主要研究终点是安全性和客观缓解率 (ORR)。次要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

结果显示,在疗效可评估的受试者中(n =47),既往接受过中位3次治疗的患者ORR为19%(9例确认部分缓解),临床受益率(CBR)为43%(疾病稳定+部分缓解≥4个月),中位缓解持续时间为6个月(95% CI:4.8–8.3月)。

在既往接受过免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的14例疗效可评估的受试者中,ORR 为 14%。其中1例部分缓解的患者曾接受过铂类化疗以及3种不同的ICI治疗后进展。

在意向治疗人群(N = 54)中,ORR为 17%,中位肿瘤反应时间为3.8 个月。中位PFS为 5.2 个月(95% CI:3.2-7.1 个月),中位 OS 为 9.5 个月(95% CI:5.9-16.7 个月)。

安全性方面与既往报道的一致,≥3级不良事件包括中性粒细胞减少 (28%)、白细胞减少 (9%)、肺炎 (9%)、腹泻(7%)、恶心 (7%) 和疲劳 (6%)。

datopotamab deruxtecan(DS-1062)

DS-1062是由靶向TROP-2蛋白的单克隆抗体与DXd(拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物)连接而成的ADC。

TROPION-PanTumor01是一项多中心剂量递增/扩展研究,2021年ASCO年会上公布了晚期NSCLC队列中DS-1062 Q3W给药的疗效和安全性。该研究纳入了159例经治的晚期NSCLC,接受了DS-1062单药三种剂量(4mg/kg50例,6mg/kg 45例,8mg/kg 80例,每三周一次)治疗。

研究结果显示,中位随访时间为7.4个月(范围:0.10-21.7个月),8mg/kg队列中选定的所有等级治疗相关不良事件的发生率、≥3级药物相关不良事件和严重药物相关不良事件的发生率、药物相关间质性肺疾病(ILD)发生率、因不良事件提前中止治疗的患者比例都比4 mg/kg和6 mg/kg剂量组高。

通过盲态独立中心审查确定的ORR相似:8mg/kg队列为25%(20/80);6mg/kg队列为21%(8/39);4mg/kg队列为23%(9/40)。8mg/kg队列的初步中位PFS(95%CI)为5.4个月(4.1-7.1个月),6 mg/kg队列为8.2个月(1.5-11.8个月),4 mg/kg队列为4.3个月(2.0个月-NE)。

安全性方面,DS-1062主要不良反应包括恶心、口腔炎、脱发、乏力、呕吐、食欲下降、便秘、输液反应、皮疹、黏膜炎症、贫血、干眼症和咳嗽等。14例(8%)患者发生间质性肺炎,其中4mg/kg组1例(3级),6mg/kg组1例(2级),8mg/kg组12例(8例1-2级,1例3级,3例5级)。

中国也加快了靶向TROP-2 ADC的研发步伐。SKB264是一款靶向TROP-2的ADC,非临床研究数据表明,在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中,SKB264的抗肿瘤活性显著,兼具良好的安全性和耐受性。

目前正在开展一项1/2期试验,评估SKB264在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。

DAC-002是一款注射用重组人源化抗TROP-2单抗-Tub196 偶联剂,拟用于治疗TROP-2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤,目前也正在进行临床研究,期待早日为患者带来新的治疗选择。

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