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肺癌罕见突变靶向治疗药物,刘晓晴教授深度盘点

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*仅供医学专业人士阅读参考

打卡学习第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛精彩内容。

2021年7月16-18日,在万众瞩目之下,第十六届中国临床肿瘤学会(CSCO)长白肿瘤高峰论坛盛大召开。

在本次会议上,解放军总医院肿瘤医学部刘晓晴教授分别对RET通路、MET通路、BRAF通路以及其他少见靶点的相关分子机制以及试验研究进行了详细的阐述。本文将对其所分享的内容进行梳理,以飨读者。

在肿瘤精准治疗的时代下,肺癌靶向治疗呈现了井喷式的发展。迄今为止,9个驱动基因突变(EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET、EGFR exon20ins、KRAS G12C)已经有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物治疗,5个驱动基因突变亦得到了中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准。其中,以往易于被人所遗忘的罕见突变,近年来开始频登各大国际学术舞台,那么,这些罕见突变进展都有哪些亮点呢?

RET通路-独领风骚

对于RET通路而言,靶向药物的类型主要为多靶点抑制剂和特异性RET抑制剂,前者包括卡博替尼、凡德替尼、仑伐替尼和索拉非尼,后者包括普拉替尼、LOXO-292、RXDX-105和BOS172738。

其中,2020年5月和2020年9月,FDA批准LOXO-292和普拉替尼,分别用于RET基因出现融合或者突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者以及RET融合阳性转移性NSCLC成人患者的治疗。

2021年3月,NMPA还批准了普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

在诸多关于RET的研究中,最引人关注的是ARROW研究和LIBRETTO-001研究。

在ARROW研究中,针对全球人群的研究结果显示,普拉替尼治疗晚期RET融合NSCLC患者的客观缓解率(ORR)高达69%,中位无进展生存期(PFS)为16.5个月;

在中国人群中,普拉替尼用于含铂化疗后RET融合阳性晚期NSCLC患者的ORR为56%,疾病控制率(DCR)为97%,中位持续缓解时间(DOR)未达到。普拉替尼上述适应证在中国的获批就是基于其在中国人群中优异的研究结果。

在LIBRETTO-001研究中,LOXO-292治疗RET阳性NSCLC的结果更新显示,既往经铂类化疗队列的ORR 57%,中位PFS为19.3个月,而初治人群ORR为85%,中位PFS尚未达到。

正是由于这两项研究,使得2021年第4版的美国国立癌症综合网络(NCCN)指南优先推荐LOXO-292或普拉替尼一线治疗RET重排阳性的NSCLC。

MET通路-踏浪而来

在MET通路上,C-MET的异常激活主要包括:原发性MET扩增、METex14跳跃突变和MET过表达。其中,METex14跳跃突变同时合并MET扩增的患者比例为15%~20%。

对于METex14跳跃突变,现有的药物包括赛沃替尼、Tepotinib、Campatinib和克唑替尼。其中只有赛沃替尼的研究人群为100%的中国患者,而且基线脑转移的患者比例最高达到31.1%。

除此之外,在基线时研究者还纳入了35.7%(25/70)的疾病负荷大、预后差的肺肉瘤样癌患者。研究结果显示,总体患者的ORR达到49.2%,DCR为93.4%,中位PFS为6.8个月,显示出了快速、良好且持久的肿瘤缓解。

因此,2021年6月,NMPA批准了赛沃替尼的上市。不过,在2020年5月6日,FDA加速批准了Campatinib用于METex14跳跃突变NSCLC之后,2021年第1版的NCCN指南,依旧将Campatinib作为优先推荐药物。

对于EGFR-TKI耐药后的MET扩增问题,研究者亦进行了不同治疗策略的探讨。结果显示,在EGFR-TKI的基础上联合特异性MET抑制剂的疗效优于化疗和克唑替尼单药治疗。

不过,由于各研究中所纳入患者的基因拷贝数不同,研究结果仅供参考。鉴于此,2021年第1版的NCCN指南对于高MET扩增NSCLC的治疗推荐亦为克唑替尼、Capmatinib。

BRAF通路-双靶狙击

VE-BASKET研究和BRF113928研究充分诠释了BRAF通路双靶狙击的内核。在VE-BASKET研究中,作为BRAF抑制剂的维莫非尼单药治疗BRAFV600ENSCLC的总体ORR为37.1%,中位PFS为6.5个月,中位OS为15.4个月;在BRF113928研究中,同样作为BRAF抑制剂的达拉非尼单药后线治疗BRAFV600ENSCLC的疗效显示,ORR为33%,中位PFS为5.5个月。

然而,亦是在BRF113928研究中,达拉非尼联合曲美替尼联合治疗BRAFV600E NSCLC的结果显示,初治和经治患者的ORR分别为63.9%和68.4%,DCR分别为75%和80.7%,中位PFS分别为10.8个月和10.2个月,中位OS分别为17.3个月和18.2个月。

因此,不论是2021年第1版的NCCN指南,还是2020年的中国临床肿瘤学会(CSCO)指南,均将达拉非尼+曲美替尼作为优先推荐。

其他少见靶点-惊喜不断

除了RET、BRAF和MET之外,其他罕见突变的探索结果,亦在不断带给我们惊喜。

①KRAS突变:

对于治疗手段极其有限的KRAS突变,Sotorasib可显奇效。研究结果显示在经治KRAS G12C突变NSCLC患者中,ORR可达37.1%,中位PFS和中位OS分别为6.8个月和12.5个月。

而且,亚组分析发现,基线经过免疫检查点抑制剂治疗非含铂化疗的患者获益更明显,且SKT11突变预后较差的患者,也可以从Sotorasib中获益。

②TRK突变:

对于TRK突变,仅有Larotrectinib和Entrectinib在NSCLC进行了探索,结果显示,两者的ORR分别为71%(10/14)和70%(7/10);而且,两者在实体瘤中的中位PFS和OS分别为28.3个月vs 11.2个月和44.4个月vs 23.9个月。这些亮眼的研究成果,使得Larotrectinib在美国、加拿大、欧洲、巴西获得批准,Entrectinib在美国和日本获得批准。

③EGFR exon20ins突变:

对于EGFR exon20ins突变,比较成熟的是Amivantamab和Mobocertinib。CHRYSALIS研究显示,Amivantamab治疗的ORR可达40%,中位PFS和中位OS分别为8.3个月和22.8个月。

鉴于Amivantamab在ORR上显著高于Mobocertinib 在Ⅰ/Ⅱ期研究中的表现,2021年5月22日,美国FDA批准了Amivantamab相关适应证。该药也获得了美国和中国的“突破性疗法认定“。

除此之外,对于经治EGFR exon20ins NSCLC,亦有其他靶向药物正在研究之中。其中,表现最为突出的是三代EGFR-TKI的奥希替尼,在ECOG-ACRIN EAS的研究中,中位PFS可达9.6个月,远远超过其他在研药物。

④HER2突变:

对于抗HER2突变的药物,主要包括泛HER2抑制剂、特异性HER2exon20抑制剂以及抗体偶联药物(ADC)。其中,以T-DM1和DS-8201为代表的ADC药物一经亮相,就显示出了不俗的成绩,两者的ORR分别高达54.5%和75%。

总之,对于罕见基因突变治疗,应该力所能及地找出所有携带驱动基因突变的患者。而在新药上市后,应在药物的使用过程中对患者进行全程管理,并且不断进行联合用药模式的探索,如此才可能实现罕见基因突变患者的获益最大化。

专家简介

刘晓晴

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

主任医师、教授,博士生导师。

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中央军委保健专家,等。

“CSCO长白肿瘤高峰论坛”是由中国临床肿瘤学会(CSCO)、CSCO小细胞肺癌专业委员会、吉林省抗癌协会、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会、吉林省医师协会肿瘤专业委员会、吉林省医学会肿瘤专业委员会、

吉林省医学会放射肿瘤治疗学分会、吉林省癌症中心联合主办,吉林省肿瘤医院承办的“第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛”在美好的盛夏时光如约而至,于2021年7月15日-18日在长春市以线下会议的方式举行,与全国肿瘤同道共议肿瘤诊疗创新发展。

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