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自带驱动马达的CAR-T,让癌王完全缓解

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近期,用于治疗白血病、淋巴瘤的第一款CAR-T在国内上市,并且标出120万一次的天价,一时间出尽了风头。而且,马上第二款、第三款应用于血液系统癌症的CAR-T也陆陆续续进入了上市审批流程。

一个可以肯定的趋势是,在未来的几年里,会有越来越多的CAR-T产品上市,同时售价会出现断崖式下跌,尤其是当国产的CAR-T产品正式上市以后。

不过,目前已经上市或者即将上市的CAR-T都是治疗血液系统癌症的:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤;成功应用于实体瘤(肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、肠癌、胰腺癌、肉瘤等)的CAR-T还少之又少。

CAR-T应用于实体瘤主要的障碍是靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或者细胞所阻挡无法发挥作用等。

靶点选择方面,目前应用最多的是glypican-3(主要是肝癌)和mesothelin(可以应用于多种上皮癌症,比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等)

比如,早在2018年就有人报道过靶向mesothelin的普通型CAR-T可以让部分胰腺癌患者肿瘤明显缓解,甚至大部分病灶失去代谢活性。

下图展示的就是其中一个接受治疗后肝脏转移灶几乎完全缓解的胰腺癌病例:

同样的以Glypican-3为靶点的普通型CAR-T在晚期肝癌患者中,也有零星的成功案例。去年8月报道的一项1期临床试验显示:13例晚期难治性肝癌患者接受治疗,2例患者肿瘤明显缩小,1例患者肿瘤保持稳定并且疗效维持了44.2个月。

下图展示了1例较为成功的案例,接受CAR-T治疗后,肺转移逐步缩小,肝内转移灶也逐步缩小、消失,原发病灶保持稳定。

至于担心CAR-T细胞进入肿瘤组织后,被肿瘤组织内的PD-L1等免疫刹车所阻挡,目前能想到的一个非常自然的解决方案就是让CAR-T与PD-1抗体联合使用。事实上,国内外都有学者在进行这样的尝试,并且已经给出了初步的积极的信号。

2周前,美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的PrasadS Adusumilli教授报道了一项入组了27例患者的I期临床试验结果,入组的患者绝大多数都是晚期难治性恶性间皮瘤,接受靶向mesothelin的CAR-T联合PD-1抗体K药治疗,中位总生存期为23.9个月,2名患者肿瘤代谢完全缓解,8名患者疾病稳定超过半年以上。

至于如何增强CAR-T细胞进入肿瘤组织,国内的学者想出的办法是让CAR-T细胞同时分泌细胞因子和趋化因子,这些小分子能大大增强CAR-T细胞在机体内的扩增能力以及迁移到肿瘤组织内部的能力——相当于给CAR-T细胞配置一个自带的能量马达。

近日,中山大学的专家公布了一款特殊的CAR-T,这些CAR-T产品的靶点依然是常见的glypican-3和mesothelin,不过这些CAR-T还可以分泌细胞因子白介素7和趋化因子CCL19。加装了白介素7和趋化因子CCL19以后,这些CAR-T细胞有更强的进入肿瘤细胞内部的能力。

6名晚期肝癌、胰腺癌、卵巢癌患者接受了治疗,一例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗,治疗后肝脏病灶代谢基本消失。更绝的是一例晚期胰腺癌患者,接受的是静脉回输的CAR-T治疗,治疗后全身的病灶,基本都实现了代谢活性完全消失。

下图展示了治疗前后,这例晚期胰腺癌患者原本肿大、代谢活跃的腹腔淋巴结,治疗8个月后代谢完全消失。

上述成功的治疗案例,让业内对免疫细胞治疗实体瘤,再一次燃起了希望。我们相信,经过进一步的改良和优化以后,TIL、TCR-T和CAR-T等免疫细胞治疗技术,一定能给更多的实体瘤病友带来福音。


参考文献:

[1]. IL-7and CCL19-secreting CAR-T cell therapy for tumors with positive glypican-3 ormesothelin. J Hematol Oncol. 2021 Jul 29;14(1):118

[2]. Activityof Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against PancreaticCarcinoma Metastases in a Phase 1 Trial.Gastroenterology2018 Jul;155(1):29-32.

[3]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase I Trials.ClinCancer Res 2020 Aug 1;26(15):3979-3989

[4]. Aphase I trial of regional mesothelin-targeted CAR T-cell therapy in patientswith malignant pleural disease, in combination with the anti-PD-1 agentpembrolizumab.CancerDiscov2021 Jul 15;candisc.0407.2021

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