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一文回顾 | 那些EGFR中的罕见突变

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非小细胞肺癌(NSCLC)以驱动基因为主的分子靶向治疗较化疗呈现出明显的生存优势,其中针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的靶向治疗研究较为深入。

EGFR基因突变主要见于18、19、20、21号外显子,其中EGFR 19号外显子del突变、EGFR21号外显子L858R点突变是明确的经典敏感突变。而其他EGFR突变类型由于突变频率低,一般定义为EGFR罕见突变或非经典突变,约占EGFR突变NSCLC的10%。

EGFR罕见突变中,最常见为20号外显子插入(ex20ins)突变,除20ins外的主要罕见突变有G719X(ex18)、S768I(ex20)、L861Q(ex 21),其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。

EGFR ex20ins 突变

EGFR ex20ins 突变已检测出多种不同的突变亚型,现有治疗对不同亚型的疗效存在差异。既往研究显示,第一、二代EGFR TKI对EGFR ex20ins突变的疗效有限,患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。

Amivantamab是一种EGFR-MET 双特异性抗体,能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。在临床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中,amivantamab治疗EGFR ex20ins突变的NSCLC患者显示出良好的疗效。

在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的早期临床研究结果研究结果显示:39例可评估疗效的患者的客观缓解率(ORR)为36%,临床获益率(CBR)为67%,中位持续缓解时间(DoR)为10个月,中位无进展生存期(PFS)为8.3个月。

29例先前接受过含铂化疗的患者,ORR为41%,CBR为72%,中位PFS为8.6个月。

2020 世界肺癌大会(WCLC)上,CHRYSALIS研究数据进一步更新,经盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的结果显示,amivantamab治疗经铂类化疗失败后的EGFR ex20ins突变NSCLC患者,ORR为40%,中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月,CBR为74%,中位DoR为11.1个月。

2021年5月21日,FDA正式批准amivantamab治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC,打破了此类患者无药可用的困境。

其他在研的EGFR 20ins靶向药物:

01

一项小样本II期ECOG-ACRIN 5162研究,探索了第三代EGFR TKI奥希替尼加量(160mg)治疗EGFR ex20ins突变的疗效。研究共纳入了21例EGFR ex20ins突变阳性晚期NSCLC患者,使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。

结果显示,奥希替尼160mg每日耐受性良好,并且在EGFR ex20ins突变患者中展示了临床活性,最终确认的ORR为24%(4/17),疾病控制率(DCR)为82%(14/17),中位PFS为9.6个月。

02

Mobocertinib(TAK-788)是一款靶向EGFR ex20ins的强效口服药物。2021年ASCO大会报道了mobocertinib治疗化疗失败的、EGFR ex20ins突变患者的疗效数据。NCT02716116研究是一项开放标签、多中心研究,包括递增/扩展队列和EXCLAIM扩展队列。

纳入患者为接受过至少一线治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR ex20ins 突变NSCLC患者,接受mobocertinib 160mg每天一次。研究结果显示,独立评审委员会(IRC)评估的ORR达到25%~28%,研究者评估的ORR可以达到32%~35%,该数据与一线化疗的疗效数据相当。

TAK-788治疗的中位PFS为7.3个月,该数据比化疗好,中位DoR长达17.5个月。TAK-788的研究结果令人鼓舞。

03

Poziotinib是一种不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制剂。ZENITH20是一项多中心、多队列II期临床试验,旨在评估poziotinib在EGFR ex 20ins突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了ZENITH20研究队列1的临床结果。研究共纳入115例既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者,接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。

研究结果显示,ORR为14.8%,DCR为69%,中位PFS为4.2个月,中位DoR为7.4个月。ZENITH20研究队列1虽然未达到ORR的主要终点,但poziotinib可使大多数(65%)患者的肿瘤缩小。

2021 ESMO靶向抗癌疗法(TAT)大会上报道了ZENITH20研究队列3的临床结果。队列3纳入了79例未经治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者,接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。

研究结果显示,ORR为27.8%,DCR为86.1%,中位PFS为7.2个月,中位DoR为9.2个月。与治疗相关的最常见的3级及以上不良事件(AEs)为皮疹(33%)、腹泻(23%)和口腔粘膜炎(13%),8%的患者永久停药。队列3结果表明,poziotinib 16mg每日一次给药用于初治的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者,具有临床意义。

04

DZD9008是一种针对EGFR/HER2 ex20ins突变设计的小分子化合物。2021 ASCO会议报道了其治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的I期临床数据(NCT03974022/CTR20192097)。结果显示:DZD9008最佳耐受剂量为400mg。常见的3级AEs为腹泻(5.2%)和皮疹(1%)。

56例患者(脑转移占42.9%)接受疗效评估,当剂量为300mg/d,ORR为48.4%(15/31),DCR为90.3%(28/31)。在不同的EGFR ex20ins突变亚型中观察到抗肿瘤活性。

05

CLN-081(TAS6417)是一种新型的口服EGFR-TKI,具有EGFR突变的广泛适应性,和更高的突变选择性,除了可用于EGFR ex20ins突变外,还可以适用于EGFR ex18ins、ex21ins等少见突变,因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。

2021 ASCO大会上公布了一项多中心I/IIa期试验(NCT04036682)的中期结果,评估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突变 NSCLC中的作用。在42例疗效可评价的患者(RECIST 1.1)中,21例(50%)达到部分缓解(PR;13例已确认,5例待定,3例未确认)。

20例患者疾病稳定(SD),1例患者疾病进展(PD)。所有剂量水平的DCR为 64%。98%(41/42)的患者达到了SD或PR的最佳反应, 76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽等症状迅速改善。

EGFR G719X/L861Q/S768I突变

除外显子20插入突变外,最常见的EGFR罕见突变包括G719X(如G719S、G719A、G719C和G719D替换)、S768I、L861Q,分别位于第18、20和21外显子,统称为“主要”罕见突变,其分别约占NSCLC所有EGFR突变的3%、1%和1%。

研究表明,主要的罕见突变对第二代和第三代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更敏感。

基于LUX-Lung 2,3,6合并分析表明,75例接受阿法替尼治疗的EGFR罕见突变患者中,G719X(n=18)、L861Q(n=16)和S768I(n=8)患者的ORR分别为78%、56%和100%,中位PFS分别为13.8、8.2和14.7个月。阿法替尼被FDA批准用于18~21外显子少见位点突变(L861Q,G719X,S768I)患者的治疗。

II期研究(KCSG-Lu15-09)表明,具有EGFR罕见突变患者通常对奥希替尼敏感。G719X(n=19)、L861Q(n=9)和S768I(n=8)患者的ORR分别为53%、78%和38%;中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。

NEJ-002Ⅲ期试验(吉非替尼与化疗对比)的子分析表明,G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼的敏感性较低,ORR为20%。

总而言之,除了经典突变外,晚期NSCLC EGFR仍存在许多少见的突变形式,我们需要更深入、更全面地开展肿瘤分子检测,为肺癌患者制定更合理、有效、安全的治疗策略,以实现精准的个体化治疗。

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