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黄镜教授:一文纵览晚期食管癌免疫治疗研究进展

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*仅供医学专业人士阅读参考

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2021年7月16-17日,第16届CSCO长白肿瘤高峰论坛盛大召开,全国各地的肿瘤学专家云集,根据临床实践及最新科研进展,分享了最前沿的肿瘤精准治疗方面的资讯。

近年来,免疫治疗在食管癌方向取得突破性进展。会上,来自中国医学科学院肿瘤医院深圳医院的黄镜教授进行了“晚期食管癌免疫治疗进展与挑战”的分享。

晚期食管癌免疫后线治疗

自从免疫检查点抑制剂在我国获批上市以来,食管癌治疗取得了突破性的进展。各类临床研究着力探究多个免疫检查点抑制剂在晚期食管癌后线治疗中的疗效及安全性分析,并在这几年得到了重大突破。

晚期食管癌免疫二线治疗

KEYNOTE-181研究:

KEYNOTE-181研究为食管癌治疗带来了里程碑式的突破。针对晚期食管癌二线治疗,对于PD-L1 CPS≥10患者人群,帕博利珠单抗的总生存期(OS)要显著优于化疗。

对于鳞癌患者,帕博利珠单抗的OS也展现出优于化疗的趋势。基于该项结果,我国国家药品监督管理局(NMPA)批准了帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥10、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌(ESCC)患者的治疗。

ESCORT(ESCC中国)研究及ATTRACTION 3(ESCC 亚洲)研究:

ESCORT和ATTRACTION 3研究都入组了食管鳞癌患者,为晚期治疗食管癌的关键III期临床研究。这两项研究证实了在改善OS上免疫治疗相对于化疗的优效性结果,进一步确定免疫治疗在食管癌二线治疗的地位。

晚期食管癌免疫一线治疗

KEYNOTE-590研究:

KEYNOTE-590研究在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上揭晓了随访10.8个月的中期分析结果。这是一项旨在分析免疫联合化疗作为一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效与安全性的III期研究。

研究结果显示,对于局部晚期不可切除或转移性食管腺癌(EAC)或ESCC,或晚期/转移性Siewert 1型食管胃结合部腺癌(EGJ)患者,无论是全人群,还是鳞癌人群、PD-L1 CPS≥10人群及ESCC PD-L1 CPS≥10人群,都取得了帕博利珠单抗联合化疗优于化疗的结果,且该优效性结果与PD-L1的表达无关。

其中PD-L1 CPS≥10人群中展现出了最佳的治疗OS延长期。另外,对于全人群、鳞癌人群,及PD-L1 CPS≥10人群,无进展生存期(PFS)也展现出了优效性结果。

ESCORT-1st研究:

针对食管鳞癌一线治疗的ESCORT-1st是在我国60多家中心开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究,主打中国PD-1单抗卡瑞利珠单抗的中国方案。

结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位OS为15.3个月,而安慰剂联合化疗组为12个月,HR 0.70 (95%CI 0.56-0.88);相比于安慰剂联合化疗,卡瑞利珠单抗联合化疗改善了患者的OS,使死亡风险显著下降了30%。卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位PFS为6.9个月,而安慰剂联合化疗组为5.6个月,HR=0.56 (95%CI 0.46-0.58);相比于安慰剂联合化疗,卡瑞利珠单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险显著下降了44%。两个组的治疗安全性相当。

该研究结果表明,卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂有可能成为晚期或转移性ESCC患者的一种新的标准一线治疗方法。

CheckMate 648研究:

2021年ASCO年会上重磅公布了CheckMate 648的研究数据。这是一项III期、随机、全球临床研究,旨在评估以纳武利尤单抗(NIVO)为基础的免疫联合疗法[NIVO+化疗以及NIVO+伊匹木单抗(IPI)],对比单独化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。

研究发现,针对肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的人群中,NIVO+化疗降低死亡风险46%,中位OS提高6.3个月。针对所有人群,NIVO+化疗降低死亡风险26%,中位OS提高2.5个月。

研究还对比了NIVO+IPI相比化疗的疗效,结果显示,在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群和所有人群中,NIVO+IPI相比化疗都显著延长OS。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群中,NIVO+IPI降低死亡风险36%(HR 0.64,95%CI 0.46-0.90),中位OS提高4.6个月(13.7个月 vs 9.1个月)。

在所有人群中,NIVO+IPI降低死亡风险22%(HR 0.78,95%CI 0.62-0.98),中位OS提高2.1个月(12.8个月 vs 10.1个月)。

然而在PFS的对比上,无论是肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群,还是全人群,都没有达到免疫对比化疗的优效性结果。不过OS上的阳性结果已经足够惊喜,双免疫疗法有望开启食管癌治疗领域“去化疗”的新时代。

晚期食管癌免疫辅助治疗

CheckMate 577研究:

CheckMate 577是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,旨在接受过三联方案的食管癌/食管胃结合部癌患者中评估NIVO辅助治疗的疗效。

研究结果显示,NIVO组和安慰剂组患者的中位无病生存期(DFS)分别为22.4个月和11.0个月;NIVO降低疾病复发或死亡风险31%(HR 0.69)。

此外,NIVO组和安慰剂组中位无远处转移生存期分别为28.3个月和17.6个月,NIVO相比安慰剂降低远处转移/死亡风险26%。而且,NIVO组的远处转移复发率(29% vs 39%)和局部复发率(12% vs 17%)更低,PFS2也更有优势。

以上结果表明,对于既往接受过新辅助化疗和手术的可切除食管癌/食管胃结合部癌患者,NIVO辅助治疗显示出显著且有临床意义的疗效, 以及可接受的安全性。

这些结果更进一步支持NIVO作为接受过新辅助化疗和手术且术后有病理残留的可切除食管癌/食管胃结合部癌患者的新标准治疗方案。

免疫疗法精准治疗时代的个体化定制

PD-L1表达:

在肿瘤精准治疗的时代,如何筛选高获益人群,是临床实践中亟需解决的问题。ATTRACTION-1 & KEYNOTE 180研究的数据都表明,PD-L1表达水平与治疗有效率呈正相关关系。

在KEYNOTE 590研究中,帕博利珠单抗联合化疗对于化疗取得了优效性结果。但是,对于ESCC PDL-1 CPS≥10的人群,中位OS的优效性差别比ESCC全人群的差别更大,进一步说明对于 PDL-1 CPS≥10的人群,能够从免疫治疗中更大获益。

微卫星状态:

尽管在食管癌中,高度微卫星不稳定(MSI-H)的比例仅为4%,但是MSI-H/错配修复缺陷(dMMR)也是食管癌患者从免疫治疗中获益的预测因素。

PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB):

不同研究数据显示,PD-L1高表达、高TMB的晚期ESCC患者,接受免疫治疗的疗效更好。

小 结

展望未来,免疫治疗在食管癌领域仍面临着重大突破和挑战。新的研究和药物的出现极有可能改写现有肿瘤治疗的指南与临床实践。筛选最佳获益患者人群,并制定最佳治疗方案,肿瘤医生仍任重而道远。

专家简介

黄镜教授

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任,医学博士,教授, 博士生导师

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学协会(CSCO)理事

CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长

中国抗癌协会食管癌专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事

北京市朝阳区青联委员

《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《癌症进展杂志》编委、《中国生化药物杂志》副主编。

“CSCO长白肿瘤高峰论坛”是由中国临床肿瘤学会(CSCO)、CSCO小细胞肺癌专业委员会、吉林省抗癌协会、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会、吉林省医师协会肿瘤专业委员会、吉林省医学会肿瘤专业委员会、

吉林省医学会放射肿瘤治疗学分会、吉林省癌症中心联合主办,吉林省肿瘤医院承办的“第十六届CSCO长白肿瘤高峰论坛”在美好的盛夏时光如约而至,于2021年7月15日-18日在长春市以线下会议的方式举行,与全国肿瘤同道共议肿瘤诊疗创新发展。

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