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创新机制,卓越疗效,期待“阿帕他胺”纳入国家医保,找准支点提升前列腺癌生存率

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导语

晚期前列腺癌创新药物“

阿帕他胺”是中国首个也是目前唯一获批“所有类型”转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)适应症的新型雄激素受体(AR)抑制剂,也是中国首个获批高危非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)适应症的新型AR抑制剂,通过尽早积极干预的治疗理念,给前列腺癌治疗带来了全面革新的生存获益。

三重强效抑制机制,在恩扎卢胺分子基础上做了结构创新升级,亲和力更高,血脑屏障透过率低,中枢神经系统更安全。以“为民生,谋健康”为使命,让百姓用得上、用得起好药、新药,造福更多前列腺癌患者。期待阿帕他胺早日进入国家医保,为前列腺癌患者带来高质量生存获益。

难攻之城,中国前列腺癌患者5年生存率现状

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤。根据最新的GLOBOCAN数据,2020年全球有140余万例新发前列腺癌,发病率高居男性第2位。[1-2]

根据全球癌症生存监测项目CONCORD的数据,1995年至2014年期间日本和韩国前列腺癌五年生存率每年平均提高近12%,5年生存率已达到近90%;中国前列腺癌五年生存率年平均提高3.7%,目前相较其他国家仍然要低约36%[3],中国前列腺癌患者的生存率仍有巨大的提升空间。

“十四五”规划和“健康中国2030规划纲要”等一系列顶层设计明确了时间表、路线图和任务书,如何实现健康中国2030总体癌症5年生存率,是我们亟待突破的难点。

临床上,可将前列腺癌的疾病过程大致分为:局限/局晚期前列腺癌→生化复发(BCR)→mHSPC或NM-CRPC→mCRPC→疾病终末期(死亡)。随着疾病进展,死亡风险可呈3倍增加[4]

mHSPC阶段疾病特点是已经发生转移且具有生物学和临床表现异质性,从惰性到侵略性和迅速致命的形式不等,单纯长期去势治疗中位无失败生存时间不足1年,5年生存率只有30%,临床结局更差,生存和生活治疗显著下降。

NM-CRPC阶段发生骨转移的风险提高12倍,死亡风险提高4倍,一旦出现转移,可出现疼痛、骨折和脊髓压迫等骨骼相关事件(SREs),进一步导致残疾、死亡,增加医疗资源的使用和治疗成本。

如果能在mHSPC和NM-CRPC阶段给予及时、有效的治疗,患者仍有希望维持较好的疾病控制状态,并延长生存期。

2019年5月29日,阿帕他胺被纳入中国国家药监局药品审评中心(CDE)第二批临床急需境外新药名单。

同年9月5日,阿帕他胺获中国加速审批上市,成为中国首个治疗NM-CRPC的药物。2020年2月,阿帕他胺再次被纳入CDE优先审评名单。2020年8月12日,

阿帕他胺mHSPC适应症在中国加速获批,成位中国首个也是目前唯一治疗mHSPC的新型雄激素(AR)受体药物。

破浪而来,阿帕他胺创新结构升级,创新作用机制

新一代AR抑制剂阿帕他胺在临床研究中证实了其卓越的疗效与良好的安全性,其安全性的提升原因主要基于在对恩扎卢胺的结构优化。由于AR与GABA-A (γ-氨基丁酸A型受体) 结构接近,导致恩扎卢胺通过一种脱靶机制抑制脑内GABA-A受体功能,诱导癫痫发作、乏力等中枢神经系统(CNS)相关不良反应。

基于此,研究团队对恩杂卢胺进行结构优化,在恩扎卢胺分子结构上用吡啶基取代苯基,优化非甾体类AR抑制剂的通用活性基团,阿帕他胺应运而生。

图1 阿帕他胺是恩扎卢胺分子进行结构优化后的产物

作为恩杂卢胺分子结构优化后的产物,阿帕他胺的分子极性增加,透过血脑屏障的能力降低,从而成功降低中枢毒性以及癫痫发作风险,从而消耗更少的医疗资源;同时带来了更低的血浆蓄积及外周毒性,展现出更佳的安全性。

表1 阿帕他胺/恩扎卢胺临床研究3级以上CNS相关不良事件发生率

作为一种新型雄激素受体(AR)抑制剂,阿帕他胺具有创新的三重作用机制:①阻断雄激素与AR的结合;②阻断雄激素-AR复合物进入细胞核;③阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达。

通过关上肿瘤进展所需的“三重门”,最终达到抑制AR信号通路活化的目的,从而有效抑制前列腺癌细胞增殖,控制前列腺癌疾病进展。

此前多种内分泌治疗药物可能从抑制剂转变为激动剂,从抑制肿瘤细胞增殖的治疗用药,反而可能成为加速肿瘤细胞增殖的罪魁祸首。阿帕他胺在抑制AR的同时,是目前唯一有证据显示对AR变异影响更小的药物,能够破除这个治疗困境[5-6]

图2 阿帕他胺的作用机制

与雄激素受体的亲和性以及抗肿瘤活性是决定AR抑制剂疗效的重要指标。阿帕他胺对雄激素受体的亲和性是第一代AR抑制剂比卡鲁胺的7-10倍,高于恩扎卢胺。

同时,阿帕他胺的抗肿瘤活性也优于其它两种药物,在较低剂量下有更强的抗肿瘤活性,意味着阿帕他胺属于更强效的新型雄激素受体抑制剂[7-8]

图3 不同AR抑制剂雄激素受体的亲和性情况(左)和抗肿瘤活性(右)

对于药物的吸收、分布等也是影响治疗效果的重要因素,阿帕他胺在体内吸收迅速,且口服生物利用度为100%,表明药物口服后被完全吸收。阿帕他胺的部分代谢产物(N-甲基阿帕他胺)仍然具有抗肿瘤活性。

立足循证,把创新书写在阿帕他胺对患者的疗效获益上

mHSPC领域,TITAN临床研究显示,阿帕他胺组和安慰剂组相比显著降低48%的死亡风险(HR=0.52,95% CI:0.42~0.64,P<0.0001)。阿帕他胺降低52%的影像学进展或死亡风险(HR=0.48,95% CI:0.39~0.60,P<0.0001)[9]

即使对于一些难治性前列腺癌亚型如basal亚型,AR低表达活性亚型等,阿帕他胺均展现了显著的疗效。无论后续选择内分泌治疗、化疗等序贯治疗方案,阿帕他胺组能够降低34%的疾病二次进展/死亡风险,这可能得益于阿帕他胺对AR变异的影响较小。

阿帕他胺可显著提高4年OS率27%。为“健康中国”总体癌症5年生存率的全面实现奠定坚实的基础。

在NM-CRPC领域,临床研究[10]证实阿帕他胺可显著延长患者的无转移生存(MFS)24.3个月,显著延长总生存21.1个月,是目前唯一实现高危NM-CRPC患者OS超过6年的药物。无论后续选择何种序贯治疗方案,阿帕他胺组能够降低45%的疾病二次进展/死亡风险。

阿帕他胺的适应症覆盖了所有类型的mHSPC和NM-CRPC,给前列腺癌治疗带来了全面革新的生存获益。

目前

中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南、美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国泌尿外科学会(AUA)指南、欧洲泌尿外科学会(EAU)指南均以最高证据级别一线推荐阿帕他胺方案用于mHSPC和NM-CRPC患者的治疗。

拨云见日,期待阿帕他胺早日纳入国家医保

在“十四五”规划指引之下,健康中国上升为国家战略,为“健康梦”勾勒出发展图景。

对于转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)和高危非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)阶段的患者,阿帕他胺无疑是前列腺癌“早诊早治”的初始优选治疗方案,也是弥补我国前列腺癌患者5年生存率“短板”的解决方案。阿帕他胺用“创新之笔”书写一份暖心的“健康答卷”。

以“为民生,谋健康”为使命,会进一步增强创新药品可及性,让百姓用得上、用得起好药、新药,造福更多前列腺癌患者。

我们期待阿帕他胺早日进入国家医保,为前列腺癌患者带来高质量生存获益。未来,健康中国可期!

参考文献:

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2].曹毛毛,陈万青.中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(3):63-69.

[3].GLOBOCAN/Cancer over time.

https://ci5.iarc.fr/CI5plus/Default.aspx.

[4].Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. PLoS One. 2015;10(10):e0139440.

[5].Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel anti-androgen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.

[6].ERLEADA. US Prescribing Information. 2018.

[7].Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012; 72: 1494-1503.

[8].Guerrero J et al. The Prostate 2013; 73: 1291-1305

[9].Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303.

[10].Small E., et al. ASCO 2020. Abstract #161..

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