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文献领读 | TP53基因突变与抗肿瘤免疫的肿瘤类型相关性

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【 专家导读 】

许多研究表明TP53突变在抗肿瘤免疫中起负性作用。然而,也有少数研究报道TP53突变可以促进抗肿瘤免疫。为了解释这些相互矛盾的发现,有研究分析了癌症基因组图谱(TCGA)项目中的五个癌症队列。发现在乳腺浸润癌(BRCA)和肺腺癌(LUAD)中,TP53突变的患者比TP53野生型患者具有更高的抗肿瘤免疫标志水平。

专家简介

徐力

中日友好医院肝胆外科,副主任医师,医学博士;毕业于北京大学医学部,师从我国著名肝胆外科专家冷希圣教授;2014年于北大医院消化内镜专家冯秋实教授处学习胆道镜及十二指肠镜技术;2017年赴日本名古屋大学附属病院肿瘤外科研修肝门胆管癌诊疗、血管重建技术;在SCI及国内核心期刊发表论文十余篇。

专业特长:肝胆胰疾病,胆道外科,包括胆道系统恶性肿瘤(如肝门部胆管癌、远端胆管癌)、复杂肝内外胆管结石等。

相反的在胃腺癌(STAD)、结肠腺癌(COAD)和头颈部鳞状细胞癌(HNSC)中,TP53突变的患者的抗肿瘤免疫信号水平明显低于TP53野生型患者。

此外,与TP53野生型患者相比,TP53突变的患者具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤非整倍体水平(TAL)。

但是,BRCA和LUAD中,TP53突变和TP53野生型之间的TMB差异比的TAL差异更显著,而STAD和COAD中TAL差异更显著。

此外,研究还发现TMB和TAL与抗肿瘤免疫呈正相关和负相关,在BRCA和LUAD中,TMB对抗肿瘤免疫的影响大于TAL,而在STAD和HNSC中,TAL对抗肿瘤免疫的影响大于TMB。

这些结果表明,不同癌症类型中TP53突变与抗肿瘤免疫的显著相关性是TP53突变引起的TMB和TAL改变共同作用于肿瘤免疫的结果。

此外,p53介导的细胞周期和细胞凋亡途径的失控也可能导致不同癌症队列中TP53突变与抗肿瘤免疫的不同相关性。

此外,研究还证实了不同癌症队列中TP53突变与免疫检查点抑制剂疗效的不同相关性,提示TP53突变状态可能是预测不同癌症类型对癌症免疫治疗反应的有用生物标志物。

1 简介

P53是最重要的肿瘤抑制因子之一,参与调控多种肿瘤相关通路,如细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复、代谢、炎症和免疫反应、血管生成和转移。它的编码基因TP53是人类癌症中最常见的突变基因,而且TP53突变通常与癌症的预后较差有关。

许多研究表明,p53在免疫系统识别肿瘤方面起着重要作用。值得注意的是,大多数先前的研究一致表明p53在抗肿瘤免疫监测中起着积极的作用。

因此,TP53突变通常会抑制人体的抗肿瘤免疫和对癌症免疫治疗的反应。然而,少数研究报道TP53突变可以提高抗肿瘤免疫活性和对免疫治疗的反应性。

这些相互矛盾的发现表明,TP53突变与肿瘤免疫之间的相关性可能与癌症类型有关。P53在维持染色体、基因组稳定方面起着关键作用。

因此,TP53突变可能导致染色体、基因组不稳定,从而增加肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤非整倍体水平(TAL)。TMB与肿瘤免疫和免疫治疗反应呈正相关,而TAL与肿瘤免疫和免疫治疗反应呈负相关。

因此,TP53突变癌症与TP53野生型癌症相比,肿瘤免疫和免疫治疗反应的改变可能是TMB和TAL改变共同作用的结果。

为了验证这一假设,本研究分析了癌症基因组图谱项目中的五个癌症队列,包括乳腺浸润癌(BRCA)、肺腺癌(LUAD)、胃腺癌(STAD)、结肠腺癌(COAD)和头颈部鳞状细胞癌(HNSC),比较了TP53突变和TP53野生型癌症中不同免疫标志物、TMB和TAL的富集水平,并分析了TMB和TAL与五种癌症队列中免疫标志物的相关性。

此外,在这些癌症队列中,调查了TP53突变、p53介导的途径(细胞周期和凋亡)和抗肿瘤免疫之间的关系。此外,还比较了接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的两个LUAD队列(Rizvi队列和Dong队列)中TP53突变和TP53野生型癌症的免疫治疗应答率。

此外,还比较了免疫治疗环境(Samstein队列)和非免疫治疗环境(TCGA队列)中TP53突变和TP53野生型癌症的总体生存(OS)预后。这项研究为癌症中TP53突变与抗肿瘤免疫之间的关系提供了新的见解。

2 材料

本研究从基因组数据共享数据门户网站(https://portal.gdc.cancer.gov/)等下载数据集,分析多种癌症中P53基因突变情况及其生存预后,各癌肿突变情况如表1所示,主要涉及乳腺癌/肺腺癌/胃腺癌/结肠癌/头颈部鳞癌/肺鳞癌,大多数癌肿TP53突变型达到了50%左右。

表 1

3 结果

1 TP53基因突变与肿瘤免疫的相关性

研究发现在BRCA和LUAD中,免疫特征(CD8+T细胞、NK细胞和免疫细胞溶解活性)在TP53突变的癌症中显示出显著高于TP53野生型癌症的富集水平 (图1A)。

然而,在STAD、COAD和HNSC中,几乎所有这些免疫特征在TP53突变的癌症中的富集水平都显著低于TP53野生型癌症 (图1A)。

此外,在BRCA和LUAD中,TP53突变的癌症往往具有比TP53野生型癌症更高的免疫刺激信号/免疫抑制信号(CD8+/CD4+调节性T细胞、促炎/抗炎细胞因子和M1/M2巨噬细胞) (图1B)。

相反,在STAD、COAD和HNSC中,这些比率在TP53突变的癌症中比在TP53野生型癌症中更有可能更低(图1B)。

总之,这些结果表明TP53突变与肿瘤免疫的相关性取决于癌症类型。我们还发现,在BRCA和LUAD中,相对于TP53野生型癌症,许多人类白细胞抗原(HLA)基因在TP53突变的癌症中显著上调 (图1C)。

相反,在STAD、COAD和HNSC中,许多HLA基因在TP53突变的癌症中显著下调 (图1C)。这些结果再次表明TP53突变与肿瘤免疫之间的相关性与癌症类型有关。

研究比较了5种癌症类型中TP53突变和TP53野生型癌症中七种免疫相关通路的富集水平。发现所有这些免疫相关途径在TP53突变的BRCA癌症中都高度富集 (图1D)。

相反,在STAD和HNSC中,所有这些免疫相关通路在TP53野生型癌症中都高度富集 (图1D)。在LUAD中,5条免疫相关通路在TP53突变癌中有较高的富集水平,在COAD中,有3条免疫相关通路在TP53野生型癌中有较高的富集水平。

总之,这些结果证实了在BRCA和LUAD中,TP53突变与抗肿瘤免疫增强有关,而在STAD、COAD和HNSC中,TP53突变与抗肿瘤免疫降低有关。

图 1

2 TMB、TAL与TP53基因突变的相关性研究

研究比较了5个TCGA癌症队列中TP53突变和TP53野生型癌症的TMB和TAL。正如预期的那样,除COAD中TP53突变的TMB低于TP53野生型外,其他癌肿TP53突变的TMB和TAL均显著高于TP53野生型 (图2)。TMB和TAL升高可能与TP53突变癌染色体、基因组不稳定性增加有关。

有趣的是,研究发现,BRCA和LUAD的TP53突变和TP53野生型癌症之间的TMB差异比TAL要明显得多,而TAL的差异在STAD和COAD中要明显得多(图2)。这些结果表明,TP53突变引起的TMB和TAL的改变程度取决于细胞环境,这支持了p53的作用和调节是依赖于环境的概念。

图 2

3 TMB、TAL与肿瘤免疫的相关性研究

研究表明,在BRCA和LUAD中,TMB对ISE的影响大于TAL,而在STAD和HNSC中,TAL对ISE的影响比TMB更显著。由于TMB和TAL分别与肿瘤免疫呈正相关和负相关,而TP53突变同时增强了TMB和TAL,因此TP53突变可能导致肿瘤免疫增强或降低,这取决于TMB和TAL中哪一个对肿瘤免疫有更强的影响(图3)。

这可以解释为什么在BRCA和LUAD中,TP53突变癌的肿瘤免疫反应高于TP53野生型癌,而在STAD和HNSC中,TP53突变癌的肿瘤免疫反应低于TP53野生型癌。至于COAD,由于TP53突变COAD的TMB低于TP53野生型COAD,TAL高于TP53野生型COAD,故前者的肿瘤免疫力低于后者是合理的。

图 3

4 癌组织中TP53基因突变与生存预后和免疫治疗反应的关系

在各种癌症中,TP53突变与较低的存活率有关。本文研究了5个TCGA癌症队列中TP53突变与OS的关系。研究发现TP53基因突变与BRCA的OS无显著相关性。一种可能的解释是,TP53突变促进了BRCA中的抗肿瘤免疫反应。

此外还发现,在LUAD和HNSC中,TP53突变与OS的恶化显著相关,而在STAD、COAD和胃肠道(GI)癌中,TP53突变与OS无关。

此外,在接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-4免疫治疗的Samstein队列中,研究了TP53突变与这些癌症类型中OS的关系。在Samstein队列中,在BRCA、LUAD、STAD和HNSC中,TP53突变与OS显著相关。

在COAD和GI癌症中,免疫治疗环境中TP53突变与OS之间有负相关性 (图4A),可能归因于TP53野生型亚型比TP53突变亚型COAD和GI癌症有更好的免疫治疗反应。

另一方面,LUAD在非免疫治疗环境中TP53突变与OS之间有负相关性,而在免疫治疗环境中TP53突变与OS之间无显著性差异 (图4A),可能是TP53突变的LUAD比TP53野生型LUAD有更好的免疫治疗反应的结果。这一推测在接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的两个LUAD队列(Rizvi和Dong)中得到证实(图4B)。

在Rizvi队列中,TP53突变的LUAD的免疫治疗应答率是TP53野生型LUAD的1.5倍(57.14%对37.50%)。在Dong队列中,TP53突变的LUAD的免疫治疗应答率是野生型LUAD的2倍(50%比25%),并且TP53突变的LUAD表现出比TP53野生型LUAD更好的OS。

这些结果表明,TP53突变和免疫治疗反应之间的关联与癌症类型有关。此外,我们还发现,在BRCA和LUAD中,PD-L1的表达水平与TP53突变呈显著正相关,而在STAD、COAD和HNSC中,PD-L1表达水平与TP53突变呈显著负相关 (图5)。这可以解释为什么TP53突变的LUAD有更好的免疫治疗反应。

图 4

图 5

4 结论

TP53突变与肿瘤免疫和免疫治疗反应的相关性与肿瘤类型有关。TP53突变导致的基因组不稳定性可能解释了不同癌症类型之间的不同相关性。

由于TP53突变与BRCA和LUAD中免疫细胞浸润增强和PD-L1表达增强相关,且两者均与ICIS疗效呈正相关,因此考虑TP53突变状态可作为ICIS治疗BRCA和LUAD疗效的一个正向预测因子。

相反,由于TP53突变与LUSC、STAD、COAD和HNSC中免疫细胞浸润减少和PD-L1表达减少相关,TP53突变状态可能是ICIS治疗这些癌症的反应的负面预测因子。

虽然此研究已经用几个接受免疫检查点阻断治疗的癌症队列证明了这一预期,但要将这些发现转化为临床实践,进一步的实验和临床研究是必要的。

参考文献

1. DNA Repair (Amst). 2020 Apr;88:102785. doi:10.1016/j.dnarep.2020.102785. Epub 2020 Jan 24.

– End –

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