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储天晴教授:免疫治疗开启早期肺癌围手术期治疗新征程

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*仅供医学专业人士阅读参考

听储天晴教授谈早期肺癌辅助治疗的难点和进展。

随着免疫检查点抑制剂在晚期肺癌领域取得成功后,研究者开始不断探索它们的在早期肺癌中的应用,以进一步扩大获益人群,造福更多肺癌患者。

目前,部分III期临床研究已显现出良好的结果,早期肺癌围手术期免疫治疗成为当今肺癌领域的研究热点,对此,我们邀请到上海交通大学附属胸科医院呼吸内科储天晴教授就早期肺癌辅助治疗获益人群选择及治疗进展进行专业分享。

精准选择优势人群,最大化生存获益

Q

医学界:

为减少患者术后复发和转移风险,术后辅助治疗已逐渐成为非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要组成部分。请问对于早期NSCLC辅助治疗优势人群的选择,您有何看法?

储天晴教授:

手术切除是目前可切除NSCLC的首选治疗方案,但是大部分患者,会出现术后复发的情况。辅助化疗虽然能够提高疗效,但患者5年生存率仅能提高5.4%,而且毒副作用较大,3-4级不良反应发生率高达66%[1]

对于表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的早期NSCLC患者,术后辅助奥希替尼靶向治疗可显著延长无病生存期(DFS)[2],但临床实践中驱动基因阴性患者所占比例更大,这部分患者如何有更多获益是亟待解决的问题。

与传统化疗、靶向治疗不同,免疫治疗通过激活自身免疫T细胞来杀伤肿瘤细胞,具有持续应答,安全性可控等优点,在早期NSCLC围手术期的应用也逐渐进入人们的视野。

在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上就公布了一项对临床实践具有重要意义的研究结果。全球多中心、随机Ⅲ期研究IMpower010研究[3]在完全切除的NSCLC患者中评估了辅助化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗(BSC)的疗效和安全性。

结果显示,对于PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期人群,阿替利珠单抗组的中位DFS明显优于BSC组(NE vs 35.3个月),疾病复发或死亡风险降低34% (HR 0.66);且亚组分析显示,不论患者EGFR突变状态与否,PD-L1阳性Ⅱ-ⅢA期人群均有DFS的获益趋势。

图1. IMpower010研究中,PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

观察所有随机化Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者发现,与BSC相比,阿替利珠单抗显著改善了患者DFS,中位DFS分别为42.3个月 VS 35.3个月, 疾病复发或死亡风险降低21%(HR 0.79),仍然具有显著的统计学意义。

图2. IMpower010研究中,所有随机化Ⅱ-ⅢA期人群的DFS

IMpower010研究还纳入了IB期NSCLC患者,在中期DFS分析时,ITT人群的DFS未超过统计学显著性边界,说明IB期NSCLC患者比II-III期疾病患者从辅助免疫中获益相对少。研究将在最终DFS分析时再次评价ITT人群,预计未来几年会获得更成熟的数据,值得期待。

总的来说,对于EGFR敏感突变的早期NSCLC患者,奥希替尼靶向辅助治疗DFS延长证据充分;而对于PD-L1≥1%、II-IIIA期NSCLC患者,尤其是驱动基因阴性的这部分患者将可能是辅助免疫治疗的优势获益人群。而我们也将进一步关注PD-L1表达阴性的患者和IB期患者辅助免疫的风险-获益特征。

合理选择替代终点,快速提升患者临床获益

Q

医学界:

前不少辅助治疗临床研究以DFS替代总生存(OS)作为研究主要终点,请问您如何看待DFS作为辅助治疗的临床研究终点?

储天晴教授:

OS既往一直是研究者公认的临床试验终点“金标准”,但在早期NSCLC中,OS结果往往要耗时多年才可成熟,需要替代终点来更快地评估治疗方案的疗效,以尽快让“好方案”提前进入临床应用,帮助提升患者的临床获益。

DFS是实体瘤辅助治疗临床研究中的常见研究终点。欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)均将DFS作为实体瘤辅助治疗的可接受终点,且其在既往药物批准中的实用性存在先例:基于ADAURA研究的DFS结果,FDA和EMA批准了奥希替尼辅助治疗EGFR+、可切除的早期NSCLC。

基于KATHERINE研究,恩美曲妥珠单抗获得了FDA和EMA的批准,用于早期HER2+乳腺癌辅助治疗。近些年,早期NSCLC辅助靶向治疗和免疫治疗大部分都以DFS作为主要研究终点,基于此的循证医学证据正在不断积累,我们希望能够尽早给患者带来新的治疗选择,提升患者的获益。

而在帮助患者提升DFS获益的同时,我们仍然最需关注和考量到新疗法对延长患者总生存作用的重要性,这也是为什么IMpower010研究将OS设为关键次要终点的原因。

目前IMpower010的生存数据尚不成熟,在DFS中期分析时未进行正式检验,然而,在PD-L1 TC≥1%II-IIIA期人群中已经观察到阿替利珠单抗治疗后的OS改善趋势。

免疫治疗在围手术期应用初露锋芒,未来可期

Q

医学界:

能否谈一谈相比传统化疗,免疫治疗在NSCLC围术期应用中的优势和面临的挑战?

储天晴教授:

相比ⅡA、ⅢA期患者,临床分期为ⅠA期的患者5年生存率较高,尤其是ⅠA期可高达92%,早期手术切除基本能达到治愈效果。而中晚期患者即使完整切除肿瘤后,大部分患者会出现复发,长期生存不理想[1]

因此,预防肿瘤复发和提高治愈率是早期NSCLC的主要治疗目标[4]。 相比辅助化疗仅提高5%的5年生存率,辅助免疫治疗可为早期NSCLC患者带来更长的生存获益。

在新辅助治疗方面,免疫治疗相比化疗可取得更高的病理完全缓解(pCR)率和主要病理缓解(MPR)率,具有更长的DFS和OS 潜在获益;且不良反应更低[5]

免疫治疗带来更高疗效和更长生存获益的同时,也面临着一定的问题,比如新辅助免疫治疗可能会增加手术难度,不同免疫治疗药物和治疗模式的疗效差异较大等。这些难点有待更多的研究进行深入探索。

Q

医学界:

结合您的科研和临床经验,您认为早期肺癌围手术期治疗还有哪些可以探索的方向?

储天晴教授:

目前,免疫治疗在新辅助治疗和辅助治疗均取得一定的成绩。CheckMate-816研究首次证实免疫新辅助联合化疗能够为可切除NSCLC患者术后PCR率带来显著提高,MPR率亦是新辅助化疗的4倍(36.9% vs 8.9%,OR=5.70)。

而IMpower010研究证实,免疫辅助治疗可显著延长患者DFS,有望改写早期患者的术后辅助治疗格局。

无论是免疫新辅助还是免疫辅助治疗均可为早期NSCLC患者带来获益,但新辅助治疗和辅助治疗各种方案中究竟哪种模式更优尚不明确,此外,新辅助免疫治疗后是否需要辅助治疗亦有待探索。

免疫治疗在围手术期的应用处于“萌芽”阶段,未来还需要进一步进行获益人群筛选、免疫治疗围手术期使用时机和周期、联合治疗模式等多方面探索,进一步优化治疗策略,以制定最佳诊疗思路。

专家简介

储天晴 教授

上海交通大学附属胸科医院

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科,主任医师

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

中华医学会中华肺癌学院执行秘书长

中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会委员

中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长

中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员

世界华人肿瘤医师协会委员

上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长

上海市医学会科普专委会委员

上海市抗癌协会青年理事

参考文献:

[1] 张汝思,张兰军. 免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除非小细胞肺癌现状与展望.中国胸心外科临床杂志.2020年第11期第27卷1348-1352页.

[2] Wu Y-L, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020;383:1711-23.

[3] Wakelee et, al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2021, Abstract 8500.

[4] 郭寒菲, 李汶倩, 崔久嵬. 新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(1): 65-69.

[5] 徐嵩,等.非小细胞肺癌新辅助靶向及免疫治疗研究进展和展望.中国肿瘤临床.2020,47(6):299-303.

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