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肺癌术后辅助化疗的历史变迁

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目前手术是非小细胞肺癌(NSCLC)首选的治疗方法,但只有20%左右的早中期NSCLC患者有手术机会。在完全切除后的NSCLC患者中,仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者会在5年内死亡。

绝大多数手术切除的NSCLC患者,在术后都要进行术后辅助治疗,术后辅助治疗包括:辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗、辅助免疫治疗等。本文对肺癌术后辅助化疗的历史变迁进行综述概括。

作者:许锦彪

本文为作者授权医脉通发布,未经授权请勿转载。

1995年NSCLC协作组的一项荟萃分析[1],纳入52个随机对照试验(RCT),共9387例NSCLC术后患者,旨在评估NSCLC患者术后辅助含铂化疗的有效性,所有辅助化疗均在术后6周内开始进行。

结果显示,与单纯手术组相比,手术加铂类为基础的化疗组2年生存率提高了3%,5年生存率延长了5%。虽然两组间总生存期(OS)差异无统计学意义(P=0.08),但两条生存曲线始终分开,提示有获益趋势,开启了辅助化疗的探索之路。

随后在2006年前,肺癌术后辅助化疗研究成果引来大爆发。五项临床研究(ALPI、BLT、 ANITA、IALT和JBR10研究)中,ALPI和BLT研究失败,ANITA、IALT和JBR10研究取得成功。

ANITA研究[2]纳入来自14个国家101个中心的840例IB-IIIA期(1986版TNM分期)NSCLC患者,完全切除后随机接受长春瑞滨联合顺铂(NP组,30mg/m,100mg/m2 2,n=407)辅助治疗或不接受辅助治疗(n=433)。主要研究终点是意向治疗(ITT)人群的OS,次要研究终点是无病生存期(DFS)和安全性。

最终研究结果显示,NP组和观察组的中位OS分别是65.7个月和43.7个月,HR=0.80(95%CI 0.66-0.96,P=0.017),OS有显著的统计学差异,1年OS率、2年OS率、5年OS率和7年OS率分别是2.8%、4.7%、8.6%和8.4%。

NP组和观察组的中位DFS分别为36.3个月和20.7个月,HR=0.76(95% CI 0.64-0.91,P=0.002),DFS有显著的统计学差异,6个月、1年、2年、5年和7年的DFS率分别为9%、9.5%、9.6%、8.7%和5.5%。

NP辅助化疗最常见的3-4级血液学毒性是中性粒细胞减少、贫血和FN。其他常见的非血液学毒性包括虚弱、恶性呕吐、厌食和感染。

IALT研究[3]入组1867例病理分期为I、II和III期且既往未接受过任何化疗或放疗的NSCLC患者(参考1986版TNM分期),术后接受辅助化疗(932例)或不接受辅助化疗(935例) 。主要研究终点是OS,次要研究终点是DFS和安全性。

在所有接受随机的1867例患者中,辅助化疗组和对照组的2年OS率分别是70.3%和66.7%,5年OS率分别是44.5%和40.4%,5年OS率绝对值提高4.1%,辅助化疗组的OS率显著高于对照组,HR=0.86(95%CI 0.76-0.98),P<0.03,差异有统计学意义。

辅助化疗组和对照组的2年DFS率分别是61.0%和55.5%,5年DFS率分别是39.4%和34.3%,辅助化疗组的DFS率显著高于对照组,HR=0.83(95%CI 0.74-0.94),P=0.003,差异有显著的统计学意义。

本研究达到主要研究终点,5年OS率绝对值显著提高4.1%,支持完全切除术后的NSCLC患者接受3-4个周期的含顺铂辅助化疗。

JBR.10研究[4]是一项III期随机对照临床研究,纳入IB-II期(T2N0、T1N1、T2N1,1986版TNM分期)的NSCLC患者,在接受完全手术治疗后6周内,1:1随机分为辅助化疗组和观察组,其中辅助化疗组使用长春瑞滨联合顺铂的治疗方案(顺铂:50mg/m,Q4W,4个周期;长春瑞滨:25mg/m2 2,每周1次,共16周),主要研究终点是OS,次要研究终点是无复发生存期(RFS)、安全性和生活质量(QoL)。

最终研究结果显示,辅助化疗组和观察组的中位OS分别是94个月和73个月,HR=0.69(95% CI 0.52-0.91,P=0.009),差异有显著的统计学意义;辅助化疗组和观察组的5年OS率分别是69%和54%,5年OS率绝对值提高了15%,P=0.03,差异有显著的统计学意义。

辅助化疗组和观察组的中位RFS为NR(尚未达到)和46.7个月,HR=0.60(95% CI 0.45-0.79,P<0.001),差异有显著的统计学意义;辅助化疗组和观察组的5年RFS率分别是61%和49%,P=0.08,差异无显著的统计学意义。

长春瑞滨联合顺铂辅助治疗IB-II期完全切除后NSCLC患者有显著的生存获益,且安全性良好。这是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

另外还有2项研究却没能证明辅助化疗有显著的生存获益。它们是BLT研究、ALPI研究,其中BLT研究失败的主要原因可能是样本量较小、使用了多种含顺铂的联合辅助化疗方案、中位随访时间较短只有29个月以及由15%的患者并不是完全切除的患者;ALPI研究失败的主要原因可能是使用较古老的丝裂霉素、长春地辛联合顺铂(MVP方案)三药联合化疗方案而导致较高的早期死亡和较差的依从性。

2008年LACE荟萃分析[5]纳入以上五项临床研究(ALPI、BLT、 ANITA、IALT和JBR10研究),共4584例NSCLC患者,中位随访时间达5.2 年。结果显示,辅助化疗组OS显著延长,死亡风险下降11%,5年生存获益增加5.4%。

进一步亚组分析显示,与对照组相比,术后行长春瑞滨/顺铂方案的Ⅲ期NSCLC患者生存获益最大(5年OS率提高14.7%),其次是Ⅱ期(5年OS率提高11.6%),Ⅰ期生存无显著获益(5 年OS率提高 1.8%),Ⅰa期患者不能从中获益;Ⅰb期患者有改善的趋势,但没有统计学意义。

2008年LACE荟萃分析奠定了辅助化疗的历史地位,OS和DFS均有显著获益。2015年NSCLC协作组Cochrane荟萃分析[6]结果显示手术加化疗组5年OS率提高4%。

也就是说从1995年的荟萃分析5年OS率提高5%到2015年Cochrane荟萃分析5年OS率提高4%,期间20年的术后辅助化疗疗效并无提升。术后采用辅助化疗后,复发或死亡风险依旧较高,IB期5年疾病复发或死亡风险为45%,II期5年疾病复发或死亡风险为62%, III期5年疾病复发或死亡风险为76%。

另外由于化疗的毒性,在真实世界中接受辅助化疗的患者仅约50%。肺癌术后患者的辅助治疗需要继续探索,探索的方向有:(1)低毒的辅助化疗方案(2)加抗血管生成药物(3)加术后辅助放疗(4)抗肿瘤疫苗(5)辅助靶向治疗(6)辅助免疫治疗。

其中,2019年ASCO报道的JIPANG研究[7]探讨了更低毒性的辅助化疗方案。这是一项III期随机对照、开放标签的临床研究,共纳入来自50个日本机构的804例病理II-IIIA期 (第7版TNM分期)肺叶或全肺切除术后的非鳞NSCLC患者,术后3-8周内1:1随机接受长春瑞滨联合顺铂(25mg/m,D1和8;80mg/m ,D1;Q3W,4个周期,n=402) 或培美曲塞联合顺铂(500mg/m,D1;75mg/m2 2 2 2,D1;Q3W,4个周期,n=402)辅助治疗,主要研究终点是mITT人群的RFS。

研究结果显示,在mITT人群中,长春瑞滨联合顺铂组和培美曲塞联合顺铂组的中位RFS分别是37.3个月和38.9个月,HR=0.98(95% CI 0.81-1.20),P=0.474,差异无统计学意义。

2年的RFS率分别是60.7%和58.3%;3年的RFS率是50.2%和51.1%。中位OS分别是NR和NR,HR=0.98(95% CI 0.71-1.35),P=0.434;3年OS率分别是83.5%和87.2%。3-4级发热性中心粒细胞降低、白细胞计数降低、中性粒细胞降低、贫血的发生率有显著的统计学差异,培美曲塞联合顺铂组更少。

在长春瑞滨联合顺铂组和培美曲塞联合顺铂组中,完成全部4个周期辅助化疗的患者分别是87.9% (389例)和72.7%(395例),P<0.001,有显著的统计学差异。JIPANG研究没有达到主要研究终点,但培美曲塞联合顺铂方案的安全性和耐受性更佳。

E1505研究[8]进一步探讨术后辅助化疗联合贝伐单抗的疗效。该试验纳入1501例NSCLC术后患者,按1: 1随机分为化疗加贝伐珠单抗组(n=752) 和单纯化疗组(n=749)。

最终研究数据显示两组OS无显著差异(危险比HR=0.99; 95%CI 0.81-1.21; P=0.93) 。两组中位OS均超过72个月。同样的,作为次要终点的DFS也得到了相似的结果(HR=0.98; 95%CI 0.84-1.14; P=0.5)。该研究表明,接受肺癌切除术的早期NSCLC患者在随后的辅助化疗中加入贝伐珠单抗并不能改善OS。

低毒的辅助化疗方案和联合抗血管生成药物都以失败告终。辅助化疗疗效已达瓶颈,最新进展寥寥,术后辅助治疗希望更多寄托在术后靶向、术后免疫治疗。

最后关于IB期NSCLC患者术后是否需要辅助化疗,IALT研究、JBR.10研究和ANITA研究均未发现辅助化疗可给IB期NSCLC患者带来显著的生存获益,大型META分析(LACE研究)亦未在IB期患者中观察到显著的生存获益。但CALGB9633研究[9]的亚组分析显示,化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS(P=0.043)。

基于以上研究及最近几年术后靶向治疗进展,2021年版的I-ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南[10]中对肺癌术后辅助化疗作了规范:IA术后不需要辅助治疗,EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗;对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗(1类证据,推荐)。

EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗(1A类证据,一致推荐)。辅助化疗的方案推荐采用以顺铂为基础的双药方案,其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞(仅用于非鳞癌)和依托泊苷;对于无法耐受顺铂的患者,可采用卡铂为基础的双药方案(1类证据,一致推荐)。

待患者术后体能状况基本恢复正常, 可开始辅助化疗,一般在术后4~6周开始,建议最晚不超过手术后3个月(1 类证据,一致推荐)。术后辅助化疗常规推荐4周期,更多化疗周期不会增加患者获益,反而可能增加不良反应(一致推荐)。

参考文献:

[1] Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group[J]. Bmj, 1995, 311 (7010):899-909.

[2]DouillardJY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versusobservation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-celllung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): arandomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Sep;7(9):719-27. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70804-X.

[3]ArriagadaR, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy inpatients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2004 Jan 22;350(4):351-60. doi: 10.1056/NEJMoa031644.

[4]WintonT, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observationin resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jun23;352(25):2589-97.

[5] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559.

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[7] Kenmotsu H, Yamamoto N, Yamanaka T, et al. Randomized Phase Ⅲ Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage Ⅱ to ⅢA Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(19):2187-2196. doi:10.1200/JCO.19.02674.

[8] Wakelee H A , Dahlberg S E , Keller S M , et al. Adjuvant chemotherapy with or without bevacizumab in patients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2017:S1470204517306915.

[9]StraussGM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatincompared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, andNorth Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008 Nov1;26(31):5043-51. [10]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406.

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