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索凡替尼突破肺神经内分泌肿瘤诊疗困境,联合免疫治疗前景可期

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*仅供医学专业人士阅读参考

由于肺神经内分泌肿瘤临床中治疗手段匮乏,索凡替尼上市后有望解决肺神经内分泌肿瘤诊疗难题。

神经内分泌肿瘤(NEN)起源于分布全身的神经内分泌细胞,近年来其发病率上升,已引起国内外专家学者的广泛关注[1]。NEN可以发生在人体的不同器官,例如肺、肠胃、胰腺,具有高度异质性[2]

肺NEN的发病情况具体如何?国内如今又有哪些针对肺NEN的有效治疗手段?医学界肿瘤频道特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授深入介绍肺NEN的发病情况、诊疗现状以及最新进展。

治疗手段匮乏,肺NEN诊疗难题亟待攻破

肺NEN约占所有肺癌的25%,根据恶性程度分为分化良好的神经内分泌瘤(NET)以及分化较差的神经内分泌癌(NEC)。

NET属于低-中级别肿瘤(G1-G2),具体包括典型类癌(TC)与不典型类癌(AC);NEC属于高级别肿瘤,具体包括小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。其中,SCLC、LCNEC、TC和AC分别约占肺癌总体的20%、3%、2%和0.2%[3-5]

图1. 肺神经内分泌肿瘤的分类

图2. NSCLC 和肺NEN各亚型的占比

当前,肺NEN的治疗手段较为匮乏,早期NEN患者以手术治疗为主,晚期则以药物治疗为主。

对于TC和AC患者,NCCN指南推荐部分患者进行观察,或使用依维莫司、奥曲肽、兰瑞肽、放化疗等治疗手段,以及参加临床试验。临床中,TC和AC通常增殖活性较低,预后较好,TC的5年、10年生存率可达到90%;而AC的5年、10年生存率分别为70%和35% [5-8]

对于分化较差的SCLC和LCNEC,2021年NCCN指南中将多种化疗方案列入了主要治疗推荐2021年CSCO指南推荐晚期不可手术的LCNEC患者主要参考SCLC患者的化疗方案;

对于广泛期SCLC患者,一线推荐化疗或者化疗联合免疫治疗;对于SCLC的二线治疗,目前方案相对匮乏,指南主要推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等化疗药物,或者推荐参加临床试验。

尽管化疗是NEC(即SCLC以及LCNEC)的主要治疗手段,但是SCLC和LCNEC患者容易复发,早期会播散全身并容易出现耐药。此外,LCNEC和SCLC的预后较差,LCNEC的5年、10年生存率仅为30%和10%,SCLC则仅为10%和<5%[5,6,8-10]总的来说,目前NEC患者缺乏有效的二线治疗手段。

图3. 肺NEN各个亚型的预后

索凡替尼ep-NET适应证已获批,有望解决肺NET诊疗难题

近些年来,靶向治疗研究发展迅速,中国自主研发的创新药——索凡替尼,已于去年年底在国内获批用于治疗非胰腺神经内分泌瘤(ep-NET)患者,其胰腺神经内分泌瘤(p-NET)适应证也于近日获批。

索凡替尼是全球首个获批全面覆盖包括肺在内所有部位来源NET的靶向药物,进一步解决了国内NET领域的治疗难题

ep-NET适应证的获批是基于一项名为SANET-ep的研究,该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验[11],囊括了几乎所有非胰腺来源NET患者,其中索凡替尼组和安慰剂组的肺部NET患者比例为9%和16%。

图4. SANET-ep研究设计

该研究结果显示,相对于安慰剂,索凡替尼组能显著延长患者的中位无进展生存期(mPFS),是对照组的2.4倍(9.2个月 vs 3.8个月),显著降低疾病进展及死亡风险67%

所有主要亚组患者中,索凡替尼相比安慰剂组都有显著的PFS获益。对来源不明或罕见肿瘤NET患者的回顾性亚组分析也显示索凡替尼组中位PFS优于安慰剂组。

图5. SANET-ep研究的PFS结果

索凡替尼在ORR(10% vs. 0)、DCR(87% vs. 66%)等次要研究终点方面也优于安慰剂组。此外,在治疗后有肿瘤评估的患者中,索凡替尼组实现肿瘤退缩的患者比例显著高于安慰剂组(63% vs. 22%)

安全性方面,索凡替尼的不良反应谱与既往研究相似,安全性好,未发现口腔炎和感染发生,手足综合征发生率低。总体而言,尽管研究入组患者的肿瘤原发部位多种多样(含肺来源),索凡替尼针对ep-NET人群仍能显著获益,为患者带来生存希望。

ASCO最新报道:索凡替尼联合免疫二线治疗NEC数据公布

不仅是NET领域,索凡替尼在NEC领域也有相关成果研究报道。今年一项索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签、单臂II期临床研究亮相美国临床肿瘤学会(ASCO)大会[12],该研究纳入了21例一线化疗难治的晚期NEC患者接受索凡替尼联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗,主要研究终点为ORR。

图6. 患者基线特征

截至2020年12月31日,在20例可评估肿瘤的患者中,4例达到部分缓解(PR),10例患者疾病稳定(SD)。ORR和DCR分别为20%和70%。中位PFS可达3.94个月,中位OS尚未达到。

此外,该研究亚组分析显示,无论患者PD-L1表达与否与表达高低,接受索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗均展现出良好的疗效,整体安全性良好。

图7. 患者靶病灶最佳疗效瀑布图

未来可期,索凡替尼更多临床试验结果即将公布

在肺NEN领域,索凡替尼的出现为NET和NEC患者带来全新的治疗选择。目前,索凡替尼联合PD-1抑制剂的II期研究正在进行中,包含NEN、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、SCLC、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞癌等多个肿瘤队列,其中SCLC队列研究结果将于2021年下半年公布,期待索凡替尼带来更多令人惊喜的临床试验结果,惠及更多患者。

专家简介

陈元 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任

作为访问学者在美国MD Anderson癌症中心放疗科学习1年。

主要学会/协会任职:

中国医疗保健国际交流促进会常务理事

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗医师专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

参考文献:

[1]黄颖秋.消化系统神经内分泌肿瘤的诊断和治疗现状[J]. 世界华人消化杂志(17期):2625-2636.

[2]沈鑫.肺神经内分泌肿瘤病理诊断分析[J].实用医技杂志,2017,24(10):1137-1138.

[3]肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组.肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识[J].中华病理学杂志,2017,46(1):9-13.

[4]Fazio N, Ungaro A, Spada F, et al. The role of multimodal treatment in patients with advanced lung neuroendocrine tumors. J Thorac Dis. 2017;9(S15):S1501-S1510.

[5]the ESTS Lung Neuroendocrine Working-Group Participating Centers, Filosso PL, Falcoz PE, et al. The European Society of Thoracic Surgeons (Ests) lung neuroendocrine tumors (Nets) database. J Thorac Dis. 2018;10(S29):S3528-S3532.

[6]NCCN Guidelines Version 1.2021

[7]Baudin E, Hayes AR, Scoazec J-Y, et al. Unmet medical needs in pulmonary neuroendocrine (Carcinoid) neoplasms. Neuroendocrinology. 2019;108(1):7-17.

[8]2021 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南

[9]刘志锋,李冬梅,何顺平,等.支气管肺神经内分泌肿瘤的特征及预后探析[J].中国当代医药,2012(18):63-64.

[10]La Salvia A, Espinosa-Olarte P, Riesco-Martinez MDC,et al. Targeted cancer therapy: what’s new in the field of neuroendocrine neoplasms? Cancers. 2021;13(7):1701.

[11]Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1500-1512.

[12]Lin Shen.et al. 2021 ASCO Abstract. NCT04169672.

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