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MET扩增导致EGFR耐药的治疗策略

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众所周知, EGFR 突变的患者使用EGFR-TKI 来治疗,最终会发展为耐药,其中一代或者二代TKI耐药后有 50%是T790M突变的,针对这些病人,目前已经有成功的药物上市;但EGFR-TKI耐药中约20%的患者有另外一种耐药机制——MET 扩增。

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MET扩增是什么?

用通俗的话解释,跳突是MET基因片段的缺失,扩增是MET基因局部或者区域的重复,他们最终都引起了MET的异常表达,导致肿瘤的发生。

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MET扩增临床上有哪些分类?

MET扩增分为原发性扩增和继发性扩增

➤原发性MET扩增,这类患者出现在初始肺腺癌患者中,作为NSCLC原发的驱动机制,它的发生率较低,约为2-5%。

➤继发性扩增,多见于TKI耐药之后,是NSCLC常见的靶向治疗耐药机制之一,是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后出现的一种继发性耐药形式。

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MET扩增是EGFR-TKI继发性耐药机制吗?

MET扩增主要见于EGFR靶向治疗进展后,是EGFR酪氨酸酶抑制剂(TKI)常见的继发性耐药机制。在第一代/二代EGFR-TKI耐药后,约有10%-20%的患者会出现MET扩增,因此MET扩增是除了T790M外最重要的耐药靶点之一。

此外,MET扩增也是第三代EGFR-TKI奥希替尼的主要耐药原因。奥希替尼无论是用于一线或二线治疗,AURA3研究和FLAURA研究显示奥希替尼耐药后都会出现MET扩增,发生率为15%-19%。

除了EGFR靶点,MET扩增在ALK通路中也是常见的耐药原因。一项美国的136例ALK阳性肺癌患者研究中,组织检测发现ALK-TKI耐药后患者出现MET扩增发生率可以高达13%,血液检测发现MET作为ALK-TKI继发性耐药发生率为7.5%。

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临床上一般如何检测MET扩增?

MET异常扩增有很多检测方法,其中包括FISH检测,NGS检测,数字PCR检测和免疫组化表达。

DNA层面可选用FISH,数字PCR检测和NGS;蛋白质层面则可以选用免疫组化IHC来检测患者是否有蛋白的过表达。

FISH技术在临床中是MET基因扩增的的“金标准”,具有灵敏度高、特异性高,并且操作简便的优势。

NGS测序虽然不是金标准,但是可以通过血液同时支持多基因,对组织较难获取的耐药患者来说,充分体现了其优势,应用前景更为广泛。

数字PCR灵敏度高,数据读取简单,3-5天就可以得知报告结果。

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MET扩增传统治疗

在Tepotinib+吉非替尼vs化疗治疗EGFR-TKI耐药MET扩增的II期研究中,化疗对EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的中位无进展生存期(PFS)只有4.2个月;而克唑替尼一项小样本研究中(n=25),MET扩增用2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率(ORR)为16%,中位PFS为3.2个月。

因此,对于MET扩增患者,目前可及的治疗方案疗效有限,因此临床医生更期待有新型MET-TKI早日上市,并运用到临床。(精准医疗,c-Met靶向治疗新突破!)

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MET扩增治疗新进展

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【吉非替尼联合Capmatinib治疗】

对于MET扩增(包括原发性及继发性),既往进行的一项吉非替尼联合Capmatinib治疗MET扩增的研究中发现,药物疗效还受到MET拷贝数的影响,高拷贝数[基因拷贝数(GCN)≥6]患者的ORR可以达到40%左右,而低拷贝数(GCN<6)只有20%左右。

这提示我们在定性分辨患者有无MET扩增的同时,还要定量分析MET拷贝数高低。同样,在今年ASCO上报道的Capmatinib研究中,也针对高水平MET扩增患者的疗效进行了分析。

 

 

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【Capmatinib 400mg(一天两次)治疗】

今年ASCO报道GEOMETRY mono-1 II期研究中的队列1a和队列5a的结果。该研究的队列1a和5a纳入经治(队列1a,2/3线,n=69)或初治(队列5a,n=15)的、MET GCN≥10且无METex14 SA的晚期(任何病理类型)非小细胞肺癌(NSCLC)患者,接受Capmatinib 400mg(一天两次)治疗。

经独立评审委员会(IRC)评估,队列1a(经治)患者的ORR为29.0%,疾病控制率(DCR)为71.0%,中位缓解持续时间(DoR)达8.31个月,中位PFS达4.07个月,中位总生存期(OS)达10.61个月;

队列5a初治)患者的ORR为40.0%,DCR为66.7%,DoR达7.54个月,中位PFS达4.17个月,中位OS达9.56个月。所有队列患者(n=364)中,最常见的不良事件(AE)是周围性水肿、恶心和呕吐。

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【奥希替尼联合赛沃替尼替尼治疗】

在TATTON研究中奥希替尼联合赛沃替尼替尼治疗EGFR-TKI耐药合并MET扩增患者取得了不错的成绩。该研究是一项多臂、多中心、开放标签1b期研究,近期在《柳叶刀-肿瘤》杂志报道了队列B和队列D的结果。

  • B1为接受过第3代EGFR-TKI治疗;
  • B2为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性;
  • B3为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性;
  • D为后续扩增队列,纳入未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。

对于一/二代EGFR-TKI耐药后,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼ORR为64%-67%,中位PFS为10个月左右。

TATTON研究中的这项数据要优于既往吉非替尼联合Capmatinib的研究结果(该研究总人群ORR为30%左右),意味着赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗一/二代EGFR-TKI耐药合并MET扩增的患者。

TATTON研究表明,赛沃替尼联合奥希替尼或是克服EGFR-TKI治疗后继发性MET扩增耐药的有效方法。

随着越来越多的MET抑制剂的上市,肺癌MET基因靶点的研究日渐成熟,中国第一个上市的MET抑制剂赛沃替尼疗效佳,安全性好,是MET扩增导致EGFR耐药之后一个很好的新选择,期待更多MET扩增患者可以从中获益。

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