爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

一文盘点,TNBC的最新进展有哪些

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

*仅供医学专业人士阅读参考

复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌专家团倾情解读!

复旦大学附属肿瘤医院在中国肿瘤诊疗领域居于领先地位,领导着中国肿瘤诊疗的方向。在三阴性乳腺癌(TNBC)领域更是起着标杆作用,并获得了丰硕的研究成果。

为了更好的了解TNBC这一“难治性乳腺癌”,复旦大学附属肿瘤医院的乳腺癌专家们汇聚云端,详细解读早期和晚期TNBC的前沿治疗进展,共同探讨精准医学时代下如何“有的放矢,分类而治”,为广大医疗工作者带来了一场学术盛宴。特将会议重点整理如下,以飨读者。

早期TNBC的治疗进展

第一个讲课环节中,杨犇龙教授从新辅助化疗方案组合以及辅助化疗方案组合两个大的方面阐述了早期TNBC的治疗进展。在新辅助治疗方案探索中,杨犇龙教授首先梳理了蒽环类+紫杉类+铂类联合方案的研究进展:Gepar Sixto研究的亚组分析显示,蒽环类+紫杉类的新辅助化疗基础上加入卡铂可以显著改善TNBC患者的病理完全缓解(pCR)率。

Gepar OLA研究和Brigh TNess研究中,蒽环类+紫杉类+铂类基础上联用奥拉帕利和Veliparb较卡铂并未提高pCR率。CALGB 40603研究表明,蒽环类+紫杉类基础上加入卡铂能显著提高TNBC患者的pCR率,但会导致化疗周期数降低、不良反应增大。那么能否在高pCR率基础上,降低治疗方案的毒性呢?

杨犇龙教授随后给出了解释,考虑到蒽环类药物毒性较大,尤其年纪大的患者耐受性较差,可以考虑去掉蒽环类的化疗联合方案。多个研究共同证实,TNBC新辅助采用多西他赛联合卡铂治疗的pCR率约为45%-55%,在Lehmann亚型中,BL1(基底样1)及BL2(基底样2)患者的pCR率较高。

Neo Stop研究显示,卡铂联合多西他赛(DCb)与密集方案卡铂联合紫杉醇序贯多柔比星+环磷酰胺(AC) (TCb-ddAC)的pCR率无显著差别,而DCb组的不良事件发生率更低。这些研究说明紫杉+铂类联合方案用于TNBC新辅助治疗是值得尝试的选择,并且目前这种系统疗法已经纳入了指南推荐。

那么pCR率能否进一步提高呢?一系列研究也给出了答案。KEYNOTE-522研究中,帕博利珠单抗+含铂化疗的pCR率提升13.6%,并且完成全剂量化疗的患者,pCR率可高达69.7%,而未完成全剂量化疗的患者,pCR率也能达到51.1%。

IMpassion031研究证实,阿替利珠单抗联合化疗能使PD-L1阳性亚组的pCR率高达68.8%。NeoPACT研究使用帕博利珠单抗+多西他赛+卡铂进行TNBC的辅助治疗,这种更加简化的化疗方案联合免疫治疗,能否提高化疗的完成度,改善pCR率及长期生存,结果拭目以待。

图1. TNBC新辅助治疗的探索

上述研究表明,含铂化疗在TNBC新辅助治疗中经历了不断的探索与优化:目前紫杉+卡铂的治疗由于较高的pCR率和可以耐受的毒性,正在得到越来越多的认可;未来免疫治疗的加入和化疗方案的进一步优化值得期待。

当然这也取决于能否找到合适的biomarker,筛选出对免疫和铂类敏感的人群,以期达到更高的pCR率,这也是未来转化医学研究需要努力的方向。

图2. TNBC新辅助化疗不同方案的pCR

在辅助治疗方案的探索中,杨犇龙教授主要介绍了铂类和卡培他滨的研究进展。一项国内多西他赛联合卡铂治疗TNBC的临床研究提示,紫杉醇(T)+顺铂(P)的生存与表柔比星(E)+环磷酰胺(C)+多西他赛/紫杉醇(T)的获益类似,不良反应更低,但还需更多研究证实。

CREATE-X研究显示,TNBC患者新辅助后若为non-pCR,使用卡培他滨进行强化辅助治疗,无病生存期(DFS)获益显著。FinXX 及CBCSG010研究显示,卡培他滨+多西他赛(XT)序贯卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺(XEC)方案用于TNBC辅助化疗,相较多西他赛(T)序贯氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)可以改善患者的生存情况,该方案未来是否能进一步简化?这是值得思考的问题。

图3. TNBC辅助化疗紫杉类药物新的可能搭配

总的来说,与新辅助治疗相比,铂类在辅助治疗中的应用仍待进一步探索,而卡培他滨的加入给人们带来了惊喜,无论是对于non-pCR患者的辅助强化治疗还是TX-XEC方案,都在不断改善TNBC患者的生存。

讨论环节

李俊杰教授指出,早期TNBC的治疗确实很复杂,目前的治疗过程中存在很多未达成共识的疑问。并且还有一系列问题值得进一步思考,例如肿瘤负荷达到什么程度时应进行辅助治疗?辅助治疗的方案如何选择?哪些TNBC患者更适合新辅助治疗?当以局部治疗为目的或者临床试验中评估药物疗效为目的时,TNBC的优选策略如何选择?

在讨论中,李俊杰教授总结了复旦四分型可能用于早期TNBC的几种策略,其一:先根据亚型选择理论上更有效的方案治疗2个疗程,若治疗无效,再调整为新辅助化疗或者手术。

其二:先采用标准的新辅助化疗,两个疗程无效后,再根据亚型进行靶向性治疗选择。其三:标准的全疗程新辅助化疗后,患者仍然non-pCR,再根据这些non-pCR患者的亚型进行辅助强化治疗,来改变其预后。

对此,黄晓燕教授表达了自己的观点,新辅助两个疗程之后,如果效果不明显,可以直接介入复旦四分型,可能为患者提供术后更适合的用药方向。

针对能否将复旦四分型用于TNBC辅助治疗阶段,杨犇龙教授表示,尽管复旦四分型在晚期TNBC得到了很好的验证,但是目前仅在免疫治疗的研究中效果较优,直接将此分型用于辅助治疗阶段不合适,但是用于新辅助治疗是非常好的选择。并且他指出类似ADAPT这种分类治疗的伞形研究,是未来值得尝试的新方向。

此外,杨犇龙教授补充道:“很多中心在两个疗程的新辅助治疗后,并不会采用复旦四分型,更多的是在完成标准新辅助治疗后,评估non-pCR,然后选择后续治疗。

但是我更倾向于在最开始就尝试四分型,而不是等两个疗程疗效不佳后再去应用,因为此时治疗空间非常小,患者数非常少,比如ADAPT研究就是优先将新的疗法放在前面而不是后面尝试。”

针对如何更好地推广复旦四分型在早期TNBC中的应用,黄亮教授表示,如果为了在TNBC患者中找到更合适的治疗靶点,前两个疗程可以采用标准化疗,若效果不佳,比如pCR在50%以内,后续评估仍难以达到高的pCR,可以考虑复旦四分型,以寻找更合适的治疗靶点。

同时他也表示,其他中心可能会首先选择更高效的有利于手术的治疗方案,尽快让患者实现缩瘤或者达到较高的pCR。

李俊杰教授指出:“为什么会专注地去探讨复旦四分型,这是因为在王中华教授设计的晚期研究中,我们确实发现了早期经治的患者中,采用四分型可以取得较好的疗效。

所以复旦四分型方案从科学理论到临床实践,都具有一定的应用潜力。所以我们也希望能将它放在更早线,以进一步实现其临床实践的价值。”

最后,李俊杰教授总结道,如前所述,如果新辅助治疗两个疗程再去转换治疗方案,那么如何确定它无效,40%、50%还是70%的肿瘤退缩,并且能否保证其他单位或者工作中心在标准治疗两个疗程后认真的去评估,转而介入四分型检测,并采取针对性的治疗,都是这种方案中较难实施的点。

最简单的可能就是所有患者采用标准治疗,评估non-pCR后,再实施四分型方案,推广起来更为简单,但是它的研究终点就变成了预后的改变。这就需要更多病例数和更长的随访时间,实施起来也会比较困难,所以如何将复旦四分型更好的应用到早期TNBC中,后续还要更多的探索。

有的放矢,分类而治—mTNBC的治疗进展

免疫治疗、PARP抑制剂、ADC药物

在第二个讲课环节中,刘引教授首先分别阐述了免疫、PARP抑制剂、靶向HER2低表达抗体药物偶联物(ADC)的治疗进展。IMpassion130研究证实阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇能显著改善PD-L1阳性mTNBC的PFS和OS获益,掀开了乳腺癌免疫治疗的新篇章。

KEYNOTE-355研究表明帕博利珠单抗+化疗能显著改善PD-L1表达(CPS≥10)mTNBC患者的PFS,提示该方案具有一线治疗mTNBC的潜力。

OlympiAD研究证实,对于HER2-、gBRCAm转移性乳腺癌患者,基于PARP抑制剂的靶向治疗,其疗效和安全性优于标准化疗。EMBRACA研究是针对胚系BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者进行PARP抑制剂单药治疗的临床试验,初步分析发现,与化疗相比,PARP抑制剂的无进展生存期(PFS)显著延长。

ASCENT研究是首个在经治mTNBC患者中开展的III期研究,证实了Trop-2靶向ADC药物相比医生选择的单药标准化疗具有PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)的显著改善。

BEGONIA研究旨在评价度伐利尤单抗与其他已知或潜在疗效疗法联合治疗mTNBC患者疗效和安全性,在其Ⅰ臂研究中,度伐利尤单抗+紫杉醇的ORR为56.5%,且无论PD-L1表达如何,均观察到缓解,53.8%的患者持续缓解12个月。

在其Ⅵ臂研究中,度伐利尤单抗+T-DXd一线治疗转移性HER2低表达乳腺癌,患者的ORR为66.7%,且无论PD-L1表达如何(5%临界值),均观察到缓解,数据截止时87.5%的患者仍有缓解。

此外,采用度伐利尤单抗联合新型Trop-2靶向ADC药物DS-1062的Ⅶ臂研究也值得关注。这两项研究共同揭示了ADC药物在晚期TNBC中的应用前景。

图4. BEGONIA研究中Ⅰ臂研究结果

图5. BEGONIA研究中Ⅵ臂研究结果

复旦四分型与FUTURE研究、FUTURE-C-PLUS与FUTURE-Super研究

然后,刘引教授分别介绍了复旦四分型与FUTURE研究、FUTURE-C-PLUS研究、FUTURE-Super研究,从基础到临床、从后线到前线详细阐述了mTNBC分类而治的策略。

2019年,复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌专家团队建立了全球最大的单中心TNBC多组学队列,并绘制了人种特异性TNBC基因组变异图谱,根据TNBC不同基因特征,在国际上首次提出“复旦分型”标准,将TNBC分为免疫调节型(IM)、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)。并通过免疫组化实现临床实用的分型方法,利用AR、CD8、FOXCI和DCLK1四个指标构建TNBC分型。

图6. 复旦四分型

图7. TNBC免疫组化分型

基于复旦四分型的FUTURE研究,将多线耐药的mTNBC患者分为7个治疗臂(A-E)。总体疗效评估,ITT人群的ORR达到29.0%,高于常规化疗的10%。C臂和E臂治疗人数较多,疗效较好。

ITT人群中,C臂ORR达到52.6%,且大部分疗效持续时间较长。A、F和G臂入组人数较少,但已显示不错疗效,提示分子分型下精准治疗策略的有效性,且待继续入组评估疗效。B臂(LAR亚型AR抑制剂+CDK4/6抑制剂)和D臂(BLIS亚型PARP抑制剂)疗效不佳,几乎所有患者均在首次评估时进展。

图8. FUTURE研究设计

鉴于C臂中后线保底治疗的显著效果,王中华教授创新性地将免疫联合疗法应用到前线,设计了针对IM型TNBC的FUTURE-C-PLUS研究,探索了抗血管生成+化疗+免疫三药联合方案一线治疗mTNBC的疗效和安全性。结果表明,ITT人群中,ORR高达81.3%。

截止2021年4月30日,9个月的PFS率为60.2%,10个月的PFS率为53.5%。中位治疗反应时间(TTR)为1.8个月。此外,王中华教授还开展了将复旦四分型应用至一线的Future-Super伞形研究,期待该研究结果早日出炉。

图9. Future-Super研究设计

讨论环节

范蕾教授指出,TNBC一旦复发转移,其有效的治疗靶点很少。并提出相关讨论话题:基于检测biomarker以及复旦四分型进行分类治疗相结合的治疗模式,其应用前景如何?对此,刘引教授表示:“不管是分类治疗还是基于靶点的治疗,本质上都属于精准治疗的范畴。

而我们中心比较特色的是先进行分型,再考虑针对靶点的治疗,但是分型本身已经对患者作了精细化区分,然后在分层基础上联合靶向治疗。但其他临床研究可能更多的是仅基于靶点的治疗,并且大部分研究会漏掉没有任何靶点的患者,而我们中心的体系几乎能将所有TNBC亚型都纳入其中。”

随后范蕾教授提出,目前很多针对TNBC的治疗药物大家耳熟能详,那么在不考虑药物可及性的前提下,应该如何排兵布阵?贺敏教授表示,尽管没有头对头研究,

但是从研究数据上看,目前TNBC领域探讨最多的还是免疫治疗,从IMpassion130研究到本中心的FUTURE研究和FUTURE-C-PLUS研究都展示了免疫治疗显著的疗效,但需要同步探索biomarker以筛选出能从免疫治疗中获益的人群。

针对年轻TNBC,尤其伴有BRCA突变的患者,应该如何做好生育保护、胚胎筛选,以及避免遗传性的发生这一论题。

汤立晨教授表示,针对年龄<45岁的患者,常规推荐基因筛查,尤其针对存在乳腺癌、卵巢癌家族史,或者在有血缘关系亲属中,携带乳腺癌相关基因突变的患者,以及家族中存在男性乳腺癌病史的患者,都需要进行基因筛查。

并且她也强调,复旦分型本身进行了基因panel的筛查,然后根据基因分型分类治疗,以提高治疗有效性。

此外,她还指出,在胚胎植入前进行基因筛查,能够判断胚胎是否携带遗传基因。因此,针对性地选择那些不携带基因突变的胚胎进行植入,就能保证携带基因突变的乳腺癌患者生产出健康后代。

针对如何将复旦四分型应用到早期TNBC,刘引教授表示直接在早期TNBC应用复旦四分型进行新辅助或者辅助治疗较为激进,或许可以在non-pCR患者中进行分型再选择相应的靶向治疗。

贺敏教授表示,早期TNBC治疗领域,很多新辅助或者辅助治疗方案都经过了大样本量经典研究的验证,要撼动这些治疗方案的标准地位,需要更多研究探索。

总 结

最后,王中华教授总结道,早期和晚期TNBC本身的免疫状态不同,肿瘤负荷不同,治疗目的也不同,因此,复旦四分型应用于早期TNBC,尚需要更充分的理由。

目前晚期一线还未取得很好的数据,期待后续研究中不同分型TNBC,在化疗基础上联合靶向药物能取得较好疗效,促进复旦四分型的前推。

同时,她也表示,T-DXd、SG这类ADC药物可能会对复旦四分型产生一定的冲击,但是这些药物也存在一定局限性,这也意味着复旦四分型仍具有较大的应用空间。

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » 一文盘点,TNBC的最新进展有哪些

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388