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肺癌患者血液与组织基因检测一致性高不高?臧远胜教授团队:肿瘤标记物或能给出答案

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*仅供医学专业人士阅读参考

这一结果的公布,或将助力液态活检在肿瘤诊疗领域更广泛地应用。

小司机

你听说过液态活检吗?

吃瓜群众

是不是前段时间新闻报道的,眼泪可以测乳腺癌那个?后边不是被很多医生diss了吗?

小司机

那个可以说有唬人的成分在了。但这次可是真家伙!

日前,上海长征医院肿瘤科臧远胜教授团队2020年世界肺癌大会(WCLC)口头报告研究结果在肺癌转化研究杂志(Translational Lung Cancer Research,TLCR)正式发表,为优化液态活检临床应用再添新证据。

该研究结果认为,在肺癌患者中,如果外周血肿瘤标志物达到一定的水平,血液与组织基因检测结果的一致性高达95%。

小司机

通俗地讲,抽点血,查查肿瘤标志物水平,然后再对血液样本进行基因检测,就可以知道肺癌的基因突变状态了。

具体是怎么操作的呢?让我们来细看研究~

研究团队自2017年起,历经3年半的时间,前瞻性地收集了11个中心的185例IIIB/IV期,未经治疗的肺腺癌患者,配对收集了肿瘤组织和外周血样本(与组织检测间隔14天内),采用相同的检测Panel(燃石医学,OncoScreen组织血液套餐)进行检测,发现了很有意思的结果(Fig 1)。

第一,虽然组织检测的阳性率更高,但也有“哑火”的时候。研究的185例配对样本中,有150对在组织和血液都检测到了突变,1对都没有检测到突变,剩余的34对中,有33对仅在组织阳性,而血液阴性,但有1对恰恰相反,仅在血液中阳性,而组织中阴性。这个结果告诉我们,虽然组织检测是“金标准”,但“金标准”也有失灵的时候。如果不考虑成本,组织和血液二者同步检测,互为补充,会更加全面。

小司机

也就是说,组织活检结合血液检测,可以更多地发掘相应基因突变靶向药的受益人群。

双管齐下,效果更好!

值得注意的是,臧远胜教授团队还给我们厘清了哪种基因突变结果更可靠:

研究将突变细分为3种类型:

第一类变异为靶向治疗相关基因变异,包括EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF和HER2;

第二类变异为靶向治疗相关基因加上重要的预后基因变异,包括了KRAS、STK11和TP53;

第三突变类考虑到免疫治疗,在第二类的基础上再加上肿瘤突变负荷的高低一致(以10/Mb为界)。

结果发现,各层级组织活检和血液检测的一致率不同。如果把组织和血液同时检出或未检出相应的变异作为一致性的定义,不同的变异间差别颇大。

第一类、第二类和第三类变异分组,组织和血液的一致率分别为80%,65%和69%。

小司机

也就是说,靶向治疗相关基因变异在血液检测中准确率更高。但其他两类的一致率也超过了50%。

吃瓜群众

但是,有没有办法只做抽血,就预测基因分型和预后呢?

小司机

欸嘿~真的有!

既往的研究发现肿瘤负荷大的患者血检和组织检测的一致性更高,但如何评判肿瘤负荷的大小太过于主观;也有研究发现ctDNA的浓度高者血检和组织检测一致性高,但ctDNA检测的成本过高。是否有更加简单易行且经济的方法进行血液和组织检测一致性的预测呢?

臧远胜教授带领团队将目光瞄向了在临床上几乎每个肿瘤患者都会进行的常规检测:外周血肿瘤标记物。

臧远胜教授在多年临床细致观察的基础上,大胆假设:“肿瘤标记物的高低反映了肿瘤负荷的大小,进而反映了ctDNA浓度的高低,而且肿瘤标记物可定量,也许可作为预测血液与组织检测一致性的良好指标”。

小司机

那结果究竟怎么样呢?

肿瘤标记物的高低可以预测组织和血检一致性的高低。

首先,研究者进行了单因素分析,结果发现CA199和CYFRA 211高于正常值的患者,其组织和血液的一致率更高,其中CA199表现更优(Fig 2)。

Figure 2

如果我们把预测一致性的目标值定为90%,95%和100%,那么CA199和CYFRA 211在90%目标值下的表现均可符合我们临床应用的需求(Fig 3)。

Figure 3

小司机

既然肿瘤标记物可以预测一致性,是否有更加准确和简便易行的方法呢?

研究者设计了一套简单的评分系统,把肿瘤标记物(包括CEA、CA 19-9,CYFRA 211和CA125)与正常组织相比的倍数之和作为预测指标,结果发现组织和血液结果一致的患者,该指标更高(Fig 4A);当肿瘤标记物的倍数之和大于35的时候,无论是一类、二类或三类的变异类型,均可达到90%以上的一致性预测结果(Fig 4B)。

换而言之,如果临床中发现患者的肿瘤标记物明显升高,当CEA、CA 19-9,CYFRA 211和CA125与正常值相比的倍数之和大于35时,此时使用外周血ctDNA进行基因检测,与组织检测相比,其一致率在90%以上。用数学的方法建模,得到GCS评分,同样证明了这一发现(Fig 5)。

Figure 4A

Figure 4B

Figure 5

当然,也许有人会有疑问,是否肿瘤标记物只是ctDNA的另一种表现形式?研究者就此专门进行了分析,结果提示肿瘤标记物与ctDNA两者之间并非线性关系,也就是说肿瘤标记物并非简单的ctDNA的替代,在预测组织与血液检测一致性中,具有独特的意义(Fig S3)。

Fig S3

小司机

准确率还不错,又经济。看来,未来液态活检可以用更简单、经济的方式“大展拳脚”了!

吃瓜群众

但我还是不信。我记得JAMA Oncology发表过一篇文章谈过液态活检的准确性问题。

2017年发表在JAMA Oncology的一篇文章,文章发现两家基因检测机构同时使用血液检测的40名患者样本中,除去6例检测结果被认为无效的外,其余34例中测序结果完全一致的只有12例。

由此,人们把液态活检统统打为“神棍”。

小司机

非也,非也!当时人们对液态活检的认知有限。在研究设计时,并未充分考虑到ctDNA浓度的影响,在采样时忽略了与治疗的间隔时间,没有严格把控样本的采集和检测的间隔等问题。

当然,患者肿瘤负荷的高低对于液态活检的影响等更加复杂的临床因素也在早期的“不一致”的研究中起到了“煽风点火”的作用。

随着医疗技术进步,肿瘤诊疗进入精准医学时代,而分子检测是运用靶向治疗的基石。

液态活检在基因检测领域展现出的潜力,使其被视为组织活检的有效替代,成为临床应用的新“宠儿”。液态活检有无创、便捷以及可以克服肿瘤异质性等优点,未来或许有广阔的应用空间。

臧远胜教授团队本次发表的研究成果或许给液态活检的发展奠定了坚实的一步。

划重点

臧远胜教授团队所做的研究从简单的肿瘤标记物入手,给临床医生呈现了简单的预测血检和组织检测一致性的方法。

在IIIB/IV期肺腺癌患者中,当肿瘤标记物升高时,该患者血检阳性的概率升高,具体如下。

当CA19-9大于39 U/ml或者CYFRA 211大于52 ng/ml时,无论是一类、二类或三类的变异类型,均可达到95%以上的一致性。

当CEA、CA19-9,CYFRA 211和CA125这四个肿瘤标记物与正常组织相比的倍数之和大于35的时候,无论是一类、二类或三类的变异类型,均可达到90%以上的一致性。

– End –

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