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一文回顾 | 肺癌术后靶向治疗的研究探索

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目前手术是非小细胞肺癌(NSCLC)首选的治疗方法,但只有20%左右的早中期NSCLC患者有手术机会。在完全切除后的NSCLC患者中,仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者会在5年内死亡。

绝大多数手术切除的NSCLC患者,在术后都要进行术后辅助治疗,术后辅助治疗包括:辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗、辅助免疫治疗等。本文主要对肺癌术后辅助靶向治疗进行综述概括。

术后辅助靶向的早期探索,并非一帆风顺。BR19和RADIANT研究因未正确筛选,都以失败告终。鉴于NSCLC患者术后辅助化疗只获得了轻微的生存改善, 而吉非替尼在晚期 NSCLC中显示出不错的疗效和安全性,2002年启动了BR19 研究, 探索NSCLC术后辅助吉非替尼的疗效。

BR19研究[1]是一项多中心、前瞻性、双盲、随机的Ⅲ期临床试验,入组了503例完全切除术后、病理证实为ⅠB、Ⅱ或ⅢA期的肺癌患者(不检测EGFR的突变状态),251 例随机分入吉非替尼组,252 例随机分入安慰剂组,主要研究终点为总生存期(OS), 次要研究终点为毒性反应、无病生存期(DFS)等。

结果显示,吉非替尼组的中位OS为5.1年, 安慰剂组的中位OS未达到, 两组间差异无统计学意义(HR=1.24, 95%CI 0.94-1.64, P=0.14, 见图B)。吉非替尼组的中位DFS为4.2年, 安慰剂组的中位DFS未达到, 两组间差异无统计学意义(HR=1.22, 95%CI 0.93-1.61, P=0.15, 见图A)。

503 例患者中有15例(4%)患者存在EGFR 突变。但无论EGFR 野生型还是EGFR 突变型患者,都没有看到吉非替尼在DFS和OS上的获益。相比安慰剂组,吉非替尼组皮疹、皮肤干燥、腹泻、厌食、恶心的发生率更高, 但胸痛、肌肉疼痛、呼吸困难的发生率更低。

BR19研究入组的是未经选择的完全切除术后的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者,而且由于试验提前结束,导致吉非替尼疗程不足,实际中位服药时间仅4.8个月。吸取BR19研究失败的教训,2007年开始的RADIANT研究选择性入组EGFR IHC/FISH阳性的ⅠB-ⅢA期NSCLC病例,厄洛替尼辅助治疗2年。

RADIANT研究[2]是一项随机、双盲的III期研究,共入组973例完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者,2:1随机分配至厄洛替尼组(150mg,qd,连用2年)组和安慰剂组,主要研究终点为意向治疗(ITT)人群的DFS,次要研究终点包括ITT人群的OS,以及EGFR敏感突变(del19/L858R突变)亚组的OS和无进展生存期(PFS)。

最终研究结果显示,厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的DFS,厄洛替尼组和安慰剂组的DFS分别为50.5个月和48.2个月(P=0.324,见图A);总体人群的OS两组也没有显著性差异(P=0.34)。

针对EGFR基因突变(19 Del 和 L858R)(EGFR M+)的161例患者的亚组分析显示, 两组中位DFS也没有显著性差异(46.4个月vs.28.5个月, HR 0.61, P=0.0391,根据Hierarchical检验,未达显著差异)(见图B)。

RADIANT研究显示厄洛替尼辅助治疗未能提高早期手术切除、EGFR阳性(IHC/FISH确认)和EGFR突变NSCLC患者的DFS。同时也提示EGFR IHC/FISH阳性并非EGFR-TKI有效的预测因子,低效的预测方法导致所选择的人群EGFR-TKI 治疗效率低,最终 RADIANT研究得到阴性结果。

同样是2007年发起的发起的SELECT研究[3],选择性进一步增强,该研究是一项单臂、II期研究,入组了100例完全性切除术后、IA-IIIA期的NSCLC患者。患者合并EGFR突变,接受了辅助化疗伴或不伴放疗,之后接受辅助厄洛替尼治疗2年。

主要研究终点为2年DFS率,次要研究终点包括安全性、耐受性和OS。研究结果显示,厄洛替尼辅助治疗2年DFS率为88%(95%CI:80-93%),相比于传统对照(76%),有显著更高的DFS率(P=0.0047),见图A。I期、II期和IIIA期患者,2年DFS率分别为96%、78%和91%,,见图B。

最常见的不良反应(AE)表现为皮疹、腹泻、皮肤干燥、乏力、恶心/呕吐、指甲改变、瘙痒、口腔炎和转氨酶升高。未观察到4或5级AE,仅1例患者出现2级肺纤维化。

SELECT研究是首个报告EGFR突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究。但该研究只是Ⅱ期单臂研究, 在没有随机对照研究长期随访结果之前, 仍难以确定TKI术后治疗能否使该类患者获益。BR19研究、RADIANT研究、SELECT研究充分显示出精准治疗时代靶向人群选择的重要性。

近年来,针对EGFR敏感突变的早期NSCLC在辅助靶向治疗领域捷报频传,CTONG1104(ADJUVANT)、EVAN、ADAURA、EVIDENC等研究均取得阳性结果。

CTONG-1104研究[4]是一项随机、III期、前瞻性临床研究。222例II-IIIA期且携带EGFR敏感突变、接受完全性手术切除的晚期NSCLC患者,随机分为吉非替尼(250mg,口服,qd)治疗或标准含铂双药化疗4周期(长春瑞滨25 mg/m2,D1/8天给药,顺铂75 mg/m2,每周期第1天给药,q3w)。主要终点为ITT人群的DFS,次要研究终点包括OS,3年及5年的DFS率以及5年的OS率。

最终研究结果显示,在ITT人群中,吉非替尼组和化疗组3年DFS率分别为39.6%和32.5%;5年DFS率分别为22.6%和23.2%;两组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月(HR=0.56,P=0.001)。

在ITT人群中,靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月(HR=0.92,P=0.674),虽差异无统计学意义,但辅助靶向治疗相对于辅助化疗,OS有获益趋势,两组的OS绝对值相差近13个月,两组5年OS率为53.2%和51.2%(P=0.784)。

在早期NSCLC且携EGFR敏感突变的患者,术后辅助吉非替尼治疗改善了DFS,但并未转化为患者OS的获益。

EVAN研[5]是一项前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究,旨在评估厄洛替尼对比顺铂联合长春瑞滨(NP)方案用于EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效及安全性。

入组患者R0切除术后随机分为两组:试验组患者每日口服150mg厄洛替尼,最多连续服用2年;对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年DFS率,次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量(QoL)、探索性分子标志物分析等。

结果显示,在ITT人群中,厄洛替尼治疗组2年DFS率显著提高:厄洛替尼组为81.35%,NP组为44.62%,P <0.001。与NP组相比,厄洛替尼组DFS显著延长,两组中位DFS分别为42.41个月和20.96个月(HR=0.268,P <0.001)。

厄洛替尼组和NP组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月(HR=0.318,95%CI: 0.151~0.670),5年OS率分别为84.8%和51.1%。安全性方面,本研究的安全性特征与既往晚期肺癌研究中观察到的一致,药物相关严重AE发生率厄洛替尼和NP组分别为8%和16.3%,安全性可接受。

ADAURA[6]是一项随机双盲的III期临床研究,旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后,分别接受奥希替尼(n=339)和安慰剂(n=343)辅助治疗(3年)的疗效和安全性。

主要研究终点为研究者评估的II期-IIIA期患者的DFS;次要研究终点为IB-IIIA期患者的DFS,2年/3年/4年/5年DFS率,安全性等。

2020年ESMO大会上,ADAURA研究发布了最新研究结果,在470例II-IIIA期患者中,与安慰剂组剂相比,奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著提高,两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月(P<0.001,HR=0.17),降低了83%的疾病复发或灭亡风险。

总人群(IB-IIIA,682例)中,奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组,分别为未达到和27.5个月(HR=0.20,P<0.001),两组的2年DFS率分别为89% vs 52%。无论是否使用过辅助化疗,均能从后续辅助奥希替尼中获益,既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。

EVIDENC研究[7]是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究。入组322例II-IIIA期NSCLC患者,R0切除后不经化疗,直接按1:1随机化分为埃克替尼组或辅助化疗组(长春瑞滨/培美曲塞+顺铂),埃克替尼治疗时间则为2年。主要研究终点是DFS。

结果显示:在疗效方面,埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月,标准辅助化疗组为22.11个月(P<0.0001);两组3年DFS率分别为63.88% vs 32.47%。在安全性方面,埃克替尼治疗组AE发生率明显低于标准辅助化疗组;埃克替尼治疗组3级及以上AE发生率为4.49% ,标准化疗组为 59.71%。

综合来看,埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效优于标准辅助化疗,能显著延长患者DFS,同时安全性更优。

基于以上研究,2021年版的I-ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南[8]中对肺癌术后辅助靶向作了规范:

  1. EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访,不推荐进行辅助靶向(1类证据,推荐)。

  2. EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后,可考虑应用奥希替尼辅助治疗(1A类证据,推荐)。

  3. EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B 类证据)或埃克替尼(1B 类 证据)]辅助治疗(一致推荐)。

  4. EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B类证据),埃克替尼(1B类证据)或厄洛替尼(2类证据)]辅助治疗,且优先推荐奥希替尼辅助治疗(一致推荐)。

该指南未对术后靶向用药时间作出规范,ADAURA研究用药时间是三年,EVAN、EVIDENC研究是两年。有学者认为EVAN研究的厄洛替尼2年治疗使IIIA期NSCLC的5年OS率达84.8%,足以证明一代TKI用药两年已经足够。

也未对术后直接做靶向还是先化疗作出规范,有学者认为EVAN研究的结果显示IIIA期患者完全切除后,直接接受术后辅助靶向治疗可获益,没有必要先做化疗。

但ADAURA的亚组分析中既往接受过辅助化疗患者的获益更显著(HR=0.18),这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是将来辅助治疗的新模式?这些问题都需要研究去进一步证实。

8-5 特稿

参考文献:

[1]Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(27):3320.

[2]Karen, Kelly, Nasser, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2015.

[3] PENNELL, NATHAN A., NEAL, JOEL W., CHAFT, JAMIE E., et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology,2019,37(2):97-104.

[4] Zhong Wz,Wang Qun,MAO Weimin,et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ~ⅢA(N1~N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology,2018,19(1): 139-148.

[5] Yue D , Xu S , Wang Q , et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial.[J].The Lancet. Respiratory medicine,2018,6(11):863-873.

[6] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer ,published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.

[7] A P J H , B C S , A W L , et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR -mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. 2021.

[8]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406.

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