爱硒健康,提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

秦文星教授:HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌延长治疗——遏制肿瘤复发的“利剑”

转发文章到朋友圈,扫描二维码或微信623296388,截屏给硒教授,赠癌症食疗电子书

*仅供医学专业人士阅读参考

多项研究显示乳腺癌内分泌延长治疗改善患者获益,重磅指南推荐延长治疗降低术后复发风险。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,2020年全球新增乳腺癌病例约226万例,占全年新增恶性肿瘤人数的11.7%,而全球因乳腺癌造成死亡的人数更高达68万,占全年恶性肿瘤死亡患者的6.9%[1],严重影响人类健康。

内分泌治疗,作为一种靶向作用于雌激素的治疗手段,能够通过降低患者体内雌激素水平或与雌激素受体竞争性结合,从而明显减少肿瘤复发风险。

如今,内分泌治疗已经贯穿激素受体阳性乳腺癌的整个治疗周期,而内分泌治疗过程中,药物的选择及治疗周期的把握,在越来越强调疾病全程精准管理和综合治疗的今天,就显得尤为重要。

今年7月《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为《绝经后乳腺癌患者芳香化酶抑制剂治疗的持续时间》的研究,再次引发对乳腺癌内分泌治疗时长的讨论。

乳腺癌内分泌延长治疗提供远期保护

在激素受体(HR)阳性的早期乳腺癌中,5年的辅助内分泌治疗可显著降低局部和远处复发、对侧乳腺癌及乳腺癌死亡的风险。而在5年他莫昔芬辅助治疗后延长芳香化酶抑制剂治疗时间的益处也已经得到证实[2]

目前研究数据显示,乳腺癌的复发一半以上是在5年后被诊断出来[3],但目前5年的标准内分泌治疗周期,并不能够涵盖5年后乳腺癌复发的高峰。

2017年11月,国际早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)一项关于“内分泌治疗5年后停药,观察远期复发风险“的相关研究在《新英格兰医学杂志》发表[4]

该项研究采用meta分析的方式,共收录88项临床试验,包括62923位ER(+)的乳腺癌患者,这些患者通过5年标准内分泌治疗,且无病生存,最终停止内分泌治疗,观察5-20年的复发风险。

图1:分别记录了在该项研究中,入组患者淋巴结转移情况(左)、肿瘤分期(中)、肿瘤直径与肿瘤分级(右)对5-20年远期复发或任何乳腺癌事件风险的关联

研究结果显示,在5至20年的整个研究期间,乳腺癌复发持续稳定发生。远期复发的风险与原始肿瘤分期及淋巴结转移(TN)状态密切相关,复发风险范围为10%至41%,具体取决于患者肿瘤TN状态和肿瘤分级。因而,将内分泌治疗延长至五年以上,可以提供进一步的保护作用。

众多研究结果呈现——乳腺癌内分泌延长治疗带来诸多益处

随着乳腺癌辅助内分泌治疗的规范应用,女性HR阳性乳腺癌患者治疗结局已有很大改善,但疾病复发风险持续存在。因此,延长辅助内分泌治疗的持续时间,能否改善患者预后,近年来引起医学界普遍关注。

ABCSG-16研究——2年阿那曲唑延长治疗改善DFS和OS

《新英格兰医学杂志》今年7月发表了《绝经后乳腺癌患者芳香化酶抑制剂治疗的持续时间》[5]的相关研究。研究者对从2004年2月到2010年6月,71个中心的3208名已接受5年辅助内分泌治疗的绝经后I-III期激素阳性早期乳腺癌女性进行随机分组,两组分别再接受2年或再接受5年阿那曲唑治疗。

图2:研究主要终点事件,表中列出的是被纳入主要分析的意向治疗人群所有患者的数据

图3A、3B:无病生存期(DFS)、总生存期(OS)的Kaplan-Meier估计值

患者在完成最初5年辅助内分泌治疗(他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或两种药物序贯治疗)后,再接受2年或5年阿那曲唑延长治疗。主要终点:DFS(图5A)和次要终点:OS(图5B)。在2年组治疗结束后8年时,2年组和5年组的无病生存率分别为73.6%和73.9%;总生存率分别为87.5%和87.3%。

而之前已有相关研究显示,在最初应用他莫昔芬治疗5年后,与后续应用安慰剂或不延长治疗相比,芳香化酶抑制剂延长治疗可使DFS延长40%。研究认为,对于大多数患者而言,内分泌治疗延长2年能够最大程度上实现内分泌治疗的相关益处,与此同时不会延长毒性作用的持续时间。

但如果我们仔细看一下,ABCSG-16研究纳入的患者人群,可以发现T1的患者占比72.8%,淋巴结阴性的患者占比66.9%,G1或G2的患者占比78.7%。而同样延长5年的MA17r研究,发现T1的患者占比56.7%,淋巴结阴性的患者占比46.6%。

ABCSG-16研究纳入更多的低危人群,这可能是5年阿那曲唑延长结果阴性的重要原因。高危患者更能从5年延长治疗中获益,这也得到了NSABP-B42、DATA、IDEAL研究的支持,淋巴结阳性的亚组从5年延长治疗中的获益更多。

MA.17R研究——来曲唑延长治疗增加无病生存率

2016年6月,加拿大癌症试验组(CCTG)发起的MA.17R研究[6]结论公布后,令人感到欣喜。研究者将1918名已接受5年芳香化酶抑制剂辅助治疗的HR阳性乳腺癌患者随机分组,两组分别再接受5年来曲唑或安慰剂治疗。

研究结果显示:来曲唑组的5年无病生存率为95%(95% CI,93-96),安慰剂组为91%(95% CI,89-93)。而在淋巴结(+)的试验亚组当中,延长治疗获益更为明显。

图4:无病生存率和总体生存率的Kaplan-Meier估计值(左);各研究亚组DFS HR数据(右)

结果显示,来曲唑组对侧乳腺癌的年发病率为0.21%(95% CI,0.10-0.32),安慰剂组为0.49%(95% CI,0.32-0.67)(风险比,0.42;P=0.007)。试验结论显示,与安慰剂相比,将辅助芳香酶抑制剂治疗延长至10年可显著提高患者无病生存率,降低患者对侧乳腺癌的发生率。

图5:研究中乳腺癌复发或对侧乳腺癌的发生数据(左);对侧乳腺癌的累积发生率(右)

NSABP B-42研究——内分泌延长治疗降低肿瘤复发率

同年,来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组的NSABP B-42研究[7]结论公布,研究者将3966名已完成5年内分泌治疗的乳腺癌患者,随机分配接受来曲唑和安慰剂治疗。中位数随访时间为6.9年。

研究显示,接受5年来曲唑延长治疗的患者,肿瘤复发和对侧乳腺癌风险均明显下降。来曲唑治疗组与安慰剂组相比,对侧乳腺癌风险显著降低了29%,乳腺癌复发风险显著降低28%。

图6:远处复发的累计发生率(左);无乳腺癌间隔累计发生率(右)

研究中提到,延长治疗组与安慰剂组相比在DFS方面并无获益。在统计学上NSABP B-42研究没有得出阳性结果,但仔细观察研究者设置的主要终点与MA.17R研究有较大差别。

在NSABP B-42研究中,无病生存的首发事件包括了乳腺癌复发、对侧乳腺癌、非乳腺的恶性肿瘤和死亡。而在MA.17R研究中,无病生存的首发事件定义较窄,只包括乳腺癌复发和对侧乳腺癌。这可能是导致研究结论差异的原因之一。

DATA研究——内分泌延长治疗增加适应性无病生存率

在DATA[8]Ⅲ期研究中,研究者比较了在完成2~3年他莫昔芬辅助治疗后,再接受3年和6年阿那曲唑治疗患者超过3年的DFS,即适应性无病生存率(aDFS)。

结果显示,在6年阿那曲唑治疗组aDFS为83.1%,3年治疗组aDFS为79.4%。与此同时研究结果还显示,淋巴结(+)亚组患者在延长治疗中获益更为明显。

图7:适应性无病生存率(aDFS)(左);各研究亚组5年(aDFS)(右)

IDEAL研究——内分泌延长治疗控制第二原发乳腺癌

在IDEAL[9]早期乳腺癌辅助内分泌延长治疗最佳时间的研究中,研究人员将已完成最初5年内分泌治疗的1824名激素受体阳性绝经后乳腺癌患者随机分为两组,分别接受2.5年或5年来曲唑治疗。

研究结果显示:延期治疗五年后,第二原发性乳腺癌的发生率降低(HR=0.39,95% CI=0.19-0.81)。同时,研究结果还显示淋巴结(+)亚组,延长治疗获益更明显。

图8:第二原发乳腺癌的Kaplan-Meier估计值(左);各研究亚组情况(右)

AERAS研究——内分泌延长治疗与标准治疗相比获益明显

在另一项AERAS研究[10]中,原发性绝经后乳腺癌女性,在接受内分泌治疗5年后,共1697位患者入组,按照1:1随机分为两组,分别给予延长5年的阿那曲唑治疗,另一组不再进行延长治疗。随访5年。

研究结果显示,随访期间共发生疾病复发或对侧乳腺癌149例(延长治疗组51例,停止治疗组98例)。延长治疗5年无病生存率为91.9%(95% CI,89.4-93.8),停止治疗组为84.4%(95% CI:80.0-88.0),延长治疗5年无远处转移生存率为97.2%,停止治疗组为94.3%(风险比,0.514;P=0.0077)。

两个研究组比较而言,发生肿瘤相关不良事件(AE),局部复发,远处转移,对侧复新发,第二原发乳腺癌,阿那曲唑延长治疗组均明显少于未延长治疗组。

图9:主要终点:DFS(左);次要终点:无远处转移生存期(右)

图10:上述研究设计情况汇总

图11:上述6项乳腺癌内分泌延长治疗汇总

在上述研究结论中,绝经后ER阳性的早期乳腺癌,应用芳香化酶抑制剂进行辅助内分泌治疗获益明显。同时,延长内分泌治疗在降低乳腺癌复发,降低对侧乳腺癌风险等方面均有不俗表现,特别是淋巴结(+)亚组患者的获益更加明显。上述研究结果的公布,为内分泌延长治疗提供了有力依据。

内分泌延长治疗获多项国内/国际诊疗指南推荐

2021年6月28日美国国家综合癌症网络(NCCN)公布的“临床实践指南-乳腺癌(2021 V5)”[11]中,对绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗方案进行了详细的推荐。

对于绝经后乳腺癌患者,已进行芳香化酶抑制剂辅助治疗5年的,推荐继续使用芳香化酶抑制剂延长治疗3-5年。如前期使用他莫昔芬辅助治疗,均推荐以芳香化酶抑制剂完成延长治疗。

图12:NCCN临床实践指南-乳腺癌(2021 V5)内分泌治疗相关内容

2019年《中国癌症杂志》第8期发表了《2019版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[12],其中明确推荐:第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐,尤其是高复发风险患者。

对于肿瘤I期、II期、III期患者均推荐三代芳香化酶抑制剂辅助治疗。同时,对于肿瘤II期、淋巴结(+)和III期患者:均推荐5年芳香化酶抑制剂的延长治疗。其内分泌治疗总时长为8~10年。

2018美国临床肿瘤学会(ASCO)发布HR阳性乳腺癌内分泌延长治疗指南[13],指南给出4点乳腺癌内分泌延长治疗的相关意见。认为淋巴结(-)的乳腺癌女性患者可能是乳腺癌延长治疗的潜在获益者,可以评估患者的复发风险后考虑是否进行延长治疗。

而对于淋巴结(+)的乳腺癌女性患者应接受最长达10年的内分泌辅助治疗。内分泌延长治疗可以大大降低高风险淋巴结(+)患者的复发风险。同时,决定进行内分泌延长治疗时,应考虑患者已进行数年内分泌治疗,应权衡延长治疗带来的风险及副作用。

2021年4月,2021年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)年会,发布2021版《乳腺癌诊疗指南》,指南中明确推荐,绝经后HR(+)的乳腺癌患者内分泌治疗5年后,如药物耐受良好,又具有如肿瘤淋巴结侵犯等复发高风险患者,建议继续芳香化酶抑制剂延长治疗。

内分泌治疗贵在坚持——科学应对管理不良反应

内分泌延长治疗的药物不良反应包括潮热、易疲劳、关节炎、肌肉疼痛、心血管不良事件等。骨折作为独立的不良事件,对患者造成影响最为明显。绝经后乳腺癌患者与同龄健康女性相比,具有骨丢失的多个危险因素,治疗中应用芳香化酶抑制剂就是其中之一。

芳香化酶抑制剂能够明显改善乳腺癌患者的生存率,但同时其也降低雌激素水平,加速患者的骨丢失,增加骨折风险[14]。同时,包括骨关节炎、关节疼痛等在内的药物治疗相关性不良反应的发生,不仅影响患者生活质量,同时也可能降低患者依从性,从而影响内分泌治疗效果。

一项标准5年内分泌治疗的Mate分析结果显示,内分泌治疗5年中断率较高,达到31%(95% CI;25.9%-37.5%)[15]。但相较于TAM治疗,芳香化酶抑制剂治疗在依从性方面的表现好于前者。

同时,在另外一项纳入130例绝经后激素受体阳性、淋巴结阴性的早期乳腺患者的研究中,研究者发现,芳香化酶抑制剂的中断治疗将显著影响患者体内的雌激素水平,从而影响疗效[16]

图13:内分泌治疗中断体内激素水平变化情况

在2010年公布的一项研究中[17],纳入1,451例新诊断早期乳腺癌患者接受他莫昔芬治疗,随访5年,观察患者治疗转换成AI率、中断他莫昔芬治疗率和中断任何内分泌治疗率。

患者发现,在停止内分泌治疗后,56例患者复发(n=21,局部/区域复发,n=35,远处转移)。停止治疗日期和复发日期显著相关(r=0.74,P<0.0001),因而依从性在乳腺癌内分泌治疗过程中的重要性不言而喻。

图14:乳腺癌复发时间与停止内分泌治疗时间相关性

2015年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会审定并发布《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》共识中,就乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂治疗导致骨丢失和骨质疏松临床管理进行了详细的阐述。

表明可以通过改善生活方式,加强运动,补充钙剂及维生素,应用双磷酸盐药物等行之有效的方式,及时干预并缓解药物不良反应。对治疗期间不良反应进行有效管理。

随着多项关于乳腺癌内分泌延长治疗的研究结果公布,学界对HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗远期疗效及其在预防肿瘤复发等方面取得的成绩产生共识。

2018-2021年全球多项诊疗指南明确推荐,将内分泌延长治疗纳入HR阳性乳腺癌患者治疗周期,这无疑会对乳腺癌治疗产生积极深远的影响。同时,内分泌延长治疗在临床实践中的进一步表现,也值得持续关注。

专家简介

秦文星 教授

上海长征医院肿瘤科副主任、副主任医师、副教授

中国临床肿瘤学会青年专家委员会副主任委员

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

参考资料:

[1].World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. 20-Breast-fact-sheet. Available at .

https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf.

[2].Michael Gnant, M.D. Florian Fitzal, M.D. Gabriel Rinnerthaler, M.D Duration of Adjuvant Aromatase-Inhibitor Therapy in Postmenopausal Breast Cancer.N Engl J Med 2021.

[3].Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017; 377:1836-1846.

[4].Hongchao Pan , Richard Gray , Jeremy Braybrooke ,20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med 2017 Nov 9;377(19):1836-1846.

[5].M Gnant, G Steger, R Greil, Abstract GS3-01: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy – results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial.

[6].Paul E. Goss, M.D., Ph.D., Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years.N Engl J Med 2016; 375:209-219.

[7].Eleftherios P Mamounas , Hanna Bandos , Barry C Lembersky,Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. ancet Oncol.2019 Jan;20(1):88-99.

[8].Vivianne C G Tjan-Heijnen, Irene E G van Hellemond, Petronella G M Peer, Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017

Published Online October 11, 2017, http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30600-9.

[9].Erik J Blok, Judith R Kroep, Elma Meershoek-Klein Kranenbarg, Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 110, Issue 1, January 2018, Pages 40–48.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

本文来自互联网,若有版权问题,请联系编辑及时删除。癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网 » 秦文星教授:HR+/HER2-早期乳腺癌内分泌延长治疗——遏制肿瘤复发的“利剑”

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址

提供乳腺癌、肺癌等癌症康复前期预防及后期癌症康复计划

联系我们硒教授微信:623296388